在功能基因组学领域，研究人员一直致力于通过观测数据预测因果调控关系。然而，尽管现代技术能够测量多种分子模态，从观测数据中推断出因果调控关系仍然具有挑战性。特别是，信号通路调控因子的下游效应物（effectors）的识别和量化是基因组学研究的重点之一。CRISPR等基因组编辑工具的出现为大规模并行筛选提供了可能，尤其是与单细胞RNA测序（scRNA-seq）结合的Perturb-seq技术，能够通过遗传扰动实现因果推断。然而，现有的Perturb-seq应用主要集中在静止细胞中，可能无法准确描述依赖于上下文的基因功能。 为了解决这一问题，研究人员开发了一种可扩展的Perturb-seq工作流程，结合了组合索引和下一代测序技术，系统地识别了不同生物背景下信号调控因子的靶标。通过这一方法，研究人员...

背景介绍 单细胞RNA测序（single cell RNA-seq, scRNA-seq）技术近年来在生物医学研究中得到了广泛应用，它能够揭示单个细胞中基因表达的异质性，为理解细胞类型、细胞状态以及疾病机制提供了重要工具。然而，scRNA-seq数据具有小样本、高维度、高噪声等特点，这使得在聚类和分类之前进行基因选择成为必要步骤。传统的统计分析和机器学习方法在处理高维数据时往往面临“维度灾难”问题，因此，如何有效地从海量基因中选择出具有代表性的基因，成为当前研究的热点之一。 为了解决这一问题，本文作者提出了一种基于模糊粗糙迭代计算模型（Fuzzy Rough Iterative Computation Model, FRIC-Model）的基因选择方法。该方法通过引入模糊对称关系（fuzzy...

学术背景介绍 剪接体（spliceosome）是一个高度动态的大分子复合物，负责从pre-mRNA中精确切除内含子（intron）。尽管近年来通过冷冻电镜（cryo-electron microscopy, cryo-EM）技术，科学家们已经对剪接体的逐步组装、催化剪接和最终解离过程有了较为全面的结构理解，但剪接体如何识别并拒绝次优剪接底物的分子机制仍不清楚。这一问题对于理解剪接保真性（splicing fidelity）至关重要，因为剪接错误可能导致基因表达异常，进而引发多种疾病。 本文的研究旨在揭示剪接体如何通过特定的RNA解旋酶（helicase）和G-patch蛋白（G-patch protein）来识别和拒绝异常的剪接底物，特别是那些含有非典型5’剪接位点（5’ splice si...

学术背景 人类基因组计划（Human Genome Project）的完成极大地推动了我们对复杂生物过程的全基因组理解。然而，基因组中仅有约1%的区域编码蛋白质，其余大部分为非编码区域，产生大量的非编码RNA（ncRNA），如长链非编码RNA（lncRNA）。近年来，越来越多的研究表明，这些非编码RNA可能编码新型肽段，并在细胞活动中发挥重要作用。例如，某些lncRNA编码的肽段在肌肉生理功能、代谢调节、免疫反应等过程中扮演关键角色。然而，由于技术限制，这些非经典翻译产物（如新型肽段）的系统识别和功能表征仍然是一个巨大的挑战。 胃癌作为全球第五大常见癌症，具有高度异质性和缺乏早期诊断标志物的特点。尽管基因组学、转录组学和蛋白质组学研究已经揭示了胃癌的多组学特征，但针对新型肽段的研究仍然较少。...

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，其发病机制复杂，涉及多种基因突变和信号通路异常。同源重组缺陷（Homologous Recombination Deficiency, HRD）是乳腺癌中的一个重要分子特征，与患者对PARP抑制剂（PARPi）治疗的敏感性密切相关。HRD通常由BRCA1/2基因突变引起，但越来越多的研究表明，其他基因的突变也可能导致HRD。TP53基因是乳腺癌中最常见的突变基因之一，其在细胞周期调控、DNA修复和基因组稳定性中发挥关键作用。然而，TP53突变与HRD之间的关系尚未完全阐明。本研究旨在通过临床下一代测序（Next-Generation Sequencing, NGS）技术，探索TP53特异性突变在乳腺癌HRD中的潜在作用，并评估其作为PARPi治疗生物标...

学术背景 主动脉瘤（Aortic Aneurysm, AA）是一种主动脉异常扩张的疾病，常见于腹主动脉和胸主动脉。主动脉瘤在65岁以上人群中发病率较高，若未及时诊断和治疗，可能导致致命的破裂。尽管年龄、吸烟、高血压和男性性别被认为是重要的风险因素，但这些因素既非必要也不充分，表明遗传易感性在疾病发生中起着关键作用。目前，大多数主动脉瘤病例，甚至家族性主动脉瘤，尚未找到已知的致病基因变异。仅有约2%的非选择性腹主动脉瘤患者和5%的非选择性胸主动脉瘤患者在已知的主动脉瘤基因中携带（可能）致病性变异。这表明，大多数主动脉瘤具有复杂的遗传背景，可能涉及多个基因的相互作用。 转化生长因子β（Transforming Growth Factor-β, TGF-β）信号通路在主动脉瘤的发生中起着重要作用。...