学术背景 γδ T细胞是免疫系统中独特的亚群，其T细胞受体（TCR）由γ和δ链组成，能够识别非肽类抗原，如微生物或肿瘤细胞产生的磷酸抗原（phosphoantigens, PAg）。其中，Vγ9Vδ2 T细胞是人体循环中最主要的γδ T细胞亚群，在抗感染和抗肿瘤免疫中发挥关键作用。然而，PAg如何通过细胞膜受体激活γδ T细胞的分子机制长期未明。 Butyrophilin（BTN）家族蛋白（如BTN3A1和BTN2A1）被鉴定为PAg的传感器，但BTN受体复合物的组装方式、PAg诱导的构象变化及其与γδ TCR的相互作用机制尚不清晰。本研究旨在揭示PAg诱导的BTN复合物“由内而外”稳定化机制，阐明其如何驱动Vγ9Vδ2 TCR二聚化及T细胞激活。 论文来源 本论文由Yuwei Zhu、We...

学术背景 质子传递（proton transfer）在生物能量转换（如ATP合成）和信号传导中扮演核心角色。传统理论认为质子通过水分子链或氨基酸侧链的”跳跃机制”（hopping mechanism）实现传输，而近年来提出的”质子耦合电子转移”（PCET, proton-coupled electron transfer）假说认为电子转移可能同步参与该过程。由于生命系统具有高度手性（chirality）特征，”手性诱导自旋选择性”（CISS, chiral-induced spin selectivity）效应——即电子在手性环境中运动时会产生自旋极化（spin polarization）——可能影响这一过程。本研究以溶菌酶（lysozyme）晶体为模型，首次揭示了质子传递效率与电子自旋状态...

学术背景 趋化性（chemotaxis）是细胞或微生物沿化学梯度定向运动的关键行为，在免疫反应、伤口愈合和病原体感染等生理过程中发挥重要作用。然而，细胞如何在复杂梯度环境中选择最优运动模式（如伪足分裂或从头形成）仍不清楚。传统模型假设细胞通过全局梯度感知（global gradient sensing）实现导航，但这一机制在浅梯度（shallow gradients）或动态环境中可能效率不足。 本研究聚焦于变形虫样细胞（如*Dictyostelium discoideum*）的伪足（pseudopod）动态，提出了一种基于机械智能（mechanical intelligence）的简化模型：伪足通过竞争有限的肌动蛋白（actin）资源实现方向决策，无需依赖复杂的信号通路或记忆机制。 论文来源...

学术背景 RNA作为遗传信息载体和功能分子，长期以来被认为是”不可成药”的靶点。近年来，随着对RNA结构生物学认识的深入，科学家们开始探索靶向RNA的小分子药物开发。然而，这一领域面临三大核心挑战：(1) 缺乏系统化的RNA-配体识别规律；(2) 大尺寸RNA-小分子复合物的高分辨率结构解析困难；(3) 功能性RNA配体的筛选方法有限。 本研究针对真菌病原体中广泛存在的group I intron（I类内含子）这一特殊RNA结构，通过整合高通量筛选、药物化学和冷冻电镜技术，首次实现了对大型催化性RNA的从头配体设计及高分辨率结构解析。该工作为RNA靶向药物开发提供了重要的分子机制模板。 论文来源 本研究成果由Yale大学Anna Marie Pyle教授团队领衔完成，第一作者为Tianshu...

学术背景 蛋白质稳态（proteostasis）是细胞维持正常功能的核心机制，其中泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）负责降解约80%的异常蛋白质。传统认知中，蛋白质需通过泛素化标记才能被26S蛋白酶体识别降解。然而近年研究发现，某些转录因子（如EGR1、FOSB）可不依赖泛素化直接被降解，这一现象与淋巴细胞的发育和恶性肿瘤密切相关。其中，Midnolin蛋白被证实是介导这一过程的关键因子，但其结构基础与分子机制长期未知。 本研究由UT Southwestern Medical Center的Bruce Beutler团队（2011年诺贝尔生理学或医学奖得主）主导，旨在通过冷冻电镜（cryo-EM）解析Midnolin-蛋白酶体复合物的三维结...

学术背景 G蛋白偶联受体（GPCRs）是人体内最大的膜蛋白家族，通过异源三聚体G蛋白（由Gα、Gβγ亚基组成）传递胞外信号。G蛋白作为分子开关，其活性状态由GTP/GDP循环调控： - 失活态：Gα结合GDP并与Gβγ形成稳定复合物 - 激活态：GPCR催化GDP释放后Gα结合GTP，与Gβγ解离 长期以来，特异性抑制G蛋白信号的工具匮乏。天然环肽FR900359（FR）和YM-254890（YM）虽能高效抑制Gq/11亚家族，但其分子机制尚未完全阐明。传统观点认为它们仅通过”楔入”Gα的GTP酶域和α螺旋域阻止GDP释放（即GDI功能）。本研究旨在揭示这些抑制剂是否通过稳定Gα-Gβγ界面发挥更广泛的调控作用。 论文来源 该研究由多国团队合作完成，通讯作者为Gebhard Schertle...

学术背景 微生物组（microbiome）是地球上多样性最丰富的生态系统之一，由数百种功能各异的微生物种群通过复杂的资源交换网络相互作用而成。然而，一个长期未解决的核心问题是：这种惊人的多样性如何通过种群间的代谢互作得以维持？ 其中，交叉喂养（cross-feeding）——即微生物通过代谢副产物相互供给营养的机制——被认为是关键驱动因素，但其网络结构如何影响群落稳定性仍不明确。 传统生态学理论（如May的复杂性-稳定性理论）难以解释微生物组的高多样性维持机制。此外，微生物培养实验中常见的“大部分自然多样性无法被实验室培养”的现象，也被推测与交叉喂养网络的破坏有关。因此，Tom Clegg与Thilo Gross团队试图通过网络渗透理论（percolation theory），建立结构化的数...

学术背景 化疗耐药性是癌症治疗面临的主要挑战之一。传统研究多聚焦于生化机制（如药物外排泵、DNA修复等），但近年来生物力学因素在肿瘤进展和耐药性中的作用逐渐受到关注。已有研究表明，肿瘤干细胞（CSCs）和转移性癌细胞往往表现出更强的收缩力，但收缩力与化疗敏感性之间的确切关系存在争议。本研究首次系统揭示了细胞间机械力传导通过Notch-MVP信号通路介导核药物外排的分子机制，为癌症”力学治疗”（mechanotherapeutics）提供了新靶点。 论文来源 本论文由The Hong Kong Polytechnic University Shenzhen Research Institute、Research Institute of Smart Aging等机构的Pengyu Du、Kai...

一、研究背景 帕金森病相关蛋白PARK7/DJ-1（以下简称PARK7）是一种多功能蛋白，在神经退行性疾病、癌症和炎症等多种病理条件下发挥重要作用。尽管缺乏传统的N端信号肽序列，PARK7能在应激条件下被分泌到细胞外，其分泌水平在多种疾病患者的脑脊液和血液中显著升高。然而，PARK7非常规分泌的具体机制长期未明。 先前研究表明，6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的氧化应激可通过自噬途径促进PARK7分泌，但这一过程中PARK7如何被选择性转运至溶酶体腔，以及分泌性自噬溶酶体如何与质膜融合等关键问题尚未解决。本研究旨在揭示： 1. PARK7在氧化应激条件下通过分子伴侣介导的自噬（CMA, chaperone-mediated autophagy）途径转运至溶酶体的分子机制 2. 介导PARK...

学术背景 生物分子凝聚体（biomolecular condensates）是细胞内通过液-液相分离（LLPS）形成的无膜细胞器，在基因表达、信号传导等关键生物学过程中发挥重要作用。然而，由于传统成像技术的限制，凝聚体内部的高分辨率结构信息长期缺失，这阻碍了对其功能机制的深入理解。染色质（chromatin）作为真核生物细胞核内遗传物质的主要组织形式，其动态凝聚与解聚过程直接影响基因调控，但染色质凝聚体的精细结构和分子排布规律仍不明确。 本研究由Michael K. Rosen团队主导，旨在解决以下关键问题： 1. 如何克服传统冷冻电镜制样技术对液态凝聚体结构的破坏 2. 如何在高密度的凝聚体内部实现单个核小体（nucleosome）的精确定位与取向分析 3. 比较体外重构染色质凝聚体与天然...