M2a巨噬细胞在生殖器疣状黄色瘤中的优势浸润

免疫学 医学 生命科学
M2a巨噬细胞 疣状黄色瘤 生殖器 免疫组化 病理学

M2a巨噬细胞在生殖器疣状黄色瘤中的优势浸润

学术背景

疣状黄色瘤（Verruciform Xanthoma, VX）是一种罕见的良性疣状肿瘤，最早由Sachs于1903年报道，并由Shafer在1971年正式命名。这种病变主要发生在老年人的生殖器区域和口腔黏膜中。组织病理学上，其特征为表皮乳头状增生和真皮层中的泡沫细胞浸润。尽管经过多年研究，VX的病因仍不完全清楚。由于其病变部位的独特性（生殖器区域）和疣状外观，曾有学者推测其与人类乳头瘤病毒（HPV）感染有关，但多项研究未能证实这一假设。因此，研究人员开始探索其他可能的病因，其中包括局部刺激、微生物感染以及免疫细胞的参与。

巨噬细胞是免疫系统中的重要组成部分，根据其功能和表型可分为M1和M2型。M1型巨噬细胞通常由促炎性细胞因子（如IL-1、IL-12、IL-17和TNF-α）诱导，参与炎症反应；而M2型巨噬细胞则由IL-4和IL-13诱导，具有抗炎和组织修复的功能。M2型巨噬细胞进一步分为三个亚群：M2a（参与组织重塑）、M2b（参与免疫调节和肿瘤进展）和M2c（参与凋亡细胞清除）。近年来，巨噬细胞在皮肤病中的作用逐渐受到关注，但其在VX中的具体表现尚不清楚。为此，本文的研究团队通过免疫组化和免疫荧光技术，重点研究了M2a巨噬细胞在VX病变中的浸润情况，以期为VX的病因提供新的线索。

论文来源

本文由Akira Miyazaki、Tomoki Taki、Shoichiro Mori、Motohito Yamada和Masashi Akiyama共同完成，研究团队来自日本名古屋大学医学研究院皮肤科以及丰桥市立医院皮肤科。论文于2025年1月21日被接受，并发表在《Journal of Dermatology》上。该研究得到了日本厚生劳动省、日本学术振兴会（JSPS）以及日本科学技术振兴机构（JST）的资助。

研究流程与结果

研究对象与实验设计

本研究共纳入了三名日本男性患者，年龄分别为71岁、89岁和73岁，均患有生殖器区域的疣状黄色瘤。其中，第一名患者的病变位于阴囊，直径1.5 × 1 cm，病程长达10年；第二名患者的病变同样位于阴囊，直径7 mm；第三名患者的病变位于阴囊，直径2 cm，病程10个月。此外，研究还纳入了一名女性眼睑黄色瘤患者作为对照组。

研究人员对患者的病变组织进行了组织病理学分析和免疫组化染色，以检测不同类型巨噬细胞的标记物。具体来说，他们使用了以下标记物：CD68（泛巨噬细胞标记物）、CD80（M1巨噬细胞标记物）、CD86（M1/M2b巨噬细胞标记物）、CD163（M2a/M2c巨噬细胞标记物）、DC-SIGN（M2a巨噬细胞标记物）和CCR2（M2c巨噬细胞标记物）。此外，还通过免疫荧光双染技术进一步验证了DC-SIGN和CD163的共表达情况。

实验结果

  1. 组织病理学分析
    三名患者的病变组织均显示出典型的VX特征，包括表皮乳头状增生和真皮层中大量泡沫细胞的浸润。苏木精-伊红（H&E）染色证实了这一点。

  2. 免疫组化染色

    • CD68在所有病例中均呈强阳性，表明病变中存在大量巨噬细胞。
    • CD80（M1巨噬细胞标记物）在病例1和病例2中呈弱阳性，在病例3中呈强阳性。
    • CD86在全部病例中呈弱阳性。
    • CD163（M2a/M2c巨噬细胞标记物）在所有病例中均呈强阳性。
    • DC-SIGN（M2a巨噬细胞标记物）在病例1和病例2中呈强阳性，在病例3中呈弱阳性。
    • CCR2在所有病例中均呈阴性。

  3. 免疫荧光双染
    免疫荧光双染结果显示，DC-SIGN阳性细胞与CD163阳性细胞高度重合，提示这些细胞主要为M2a巨噬细胞。此外，CD80和CD163阳性细胞在病变中独立存在，未发现共表达。

  4. 分子表达分析
    在病变组织中，研究人员还检测到了IL-4/13和TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）的表达，这些分子可能与M2巨噬细胞的极化有关。此外，病变组织中的Periostin（一种与组织重塑相关的蛋白质）表达显著高于健康对照组。

结果分析与结论

本研究的主要发现是，M2a巨噬细胞在生殖器疣状黄色瘤病变中占据了主导地位，同时伴有少量M1巨噬细胞的浸润。这一结果与之前的研究一致，表明M2a巨噬细胞可能在VX的发病机制中发挥了重要作用。特别是，DC-SIGN和CD163的共表达进一步支持了这一观点。

研究人员推测，病变部位的微生物刺激或物理刺激可能通过模式识别受体（PRR）激活，诱导M2a巨噬细胞的浸润。此外，阴囊作为易摩擦的部位，可能通过CD163（血红蛋白清除受体）的作用，进一步促进了泡沫细胞的形成。这些发现为VX的病因提供了新的解释，并可能为未来的治疗策略提供线索。

研究意义与亮点

本研究的科学价值主要体现在以下几方面：
1. 首次系统性地揭示了M2a巨噬细胞在生殖器疣状黄色瘤中的优势浸润，为理解VX的免疫病理机制提供了重要依据。
2. 通过免疫组化和免疫荧光技术，明确了不同类型巨噬细胞在病变中的分布情况，为未来的免疫治疗研究奠定了基础。
3. 提出了微生物刺激和物理刺激在VX发病中的潜在作用，为探索VX的病因提供了新的研究方向。

其他有价值的信息

本研究还得到了日本厚生劳动省、日本学术振兴会和日本科学技术振兴机构的资金支持。研究团队特别感谢名古屋大学医学研究院的工程部以及技术中心的支持。此外，研究还严格遵守了赫尔辛基宣言，并获得了名古屋大学医院和丰桥市立医院伦理委员会的批准。

通过本研究的深入分析，未来可以进一步探索巨噬细胞极化在皮肤病中的作用，并为VX的诊断和治疗提供新的思路。