GLP-1-Directed NMDA受体拮抗治疗肥胖

近几十年来，肥胖已成为全球性健康问题，严重影响了数百万人的生活质量和健康状况。肥胖症不仅与糖尿病、高血压、心血管疾病等多种健康问题有关，还严重影响心理健康。因此，寻找有效的肥胖症治疗方法显得尤为重要。

在这一背景下，Jonas Petersen等科学家团队开展了一项创新研究，探讨了结合GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂和NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂的双模分子（GLP-1–MK-801）在肥胖治疗中的潜力。本文将在《Nature》期刊发表。

研究背景与目的

NMDA受体是一种由谷氨酸激活的阳离子通道，在大脑的许多过程中起着关键作用。基因组广泛关联研究（GWAS）表明，谷氨酸能神经传递和NMDA受体介导的突触可塑性在体重平衡中具有重要作用。然而，目前市场上的NMDA受体拮抗剂，如Memantine和MK-801，虽然在动物模型中显示出减肥效果，但由于其严重的副作用，如高热和多动症状，临床应用受到了限制。

研究的目的是结合GLP-1受体激动剂和NMDA受体拮抗剂，通过特异性靶向GLP-1受体丰富的食欲调节脑区，开发一种具有减肥、降低血糖和改善脂质异常的双模分子，同时避免现有NMDA受体拮抗剂的严重副作用。

研究方法

研究对象与样本

研究对象为饮食诱导肥胖（DIO）小鼠，包括实验组和对照组。各组小鼠数量为10只。

化学合成与结构优化

研究团队通过化学合成和结构优化，开发了一种稳定的GLP-1–MK-801共轭体。该共轭体具有C末端L-青霉胺残基和自我灭活的二硫键链接。通过高浓度谷胱甘肽体外降解实验，确认该共轭体在细胞内具有良好降解性能。

代谢表型分析

在剂量确定研究之后，研究团队对DIO小鼠进行为期14天的体内代谢效应评估，比较GLP-1–MK-801与GLP-1类似物、MK-801和载体治疗的效果。通过皮下注射剂量为100 nmol kg−1。对小鼠的体重、食物摄入、脂肪和瘦体质量变化进行了详细记录。

安全性评估

为评估GLP-1–MK-801的心脏代谢安全性，研究团队检测了小鼠的肝损伤标志物和心血管健康的关键指标。同时，进行了一系列实验，如体温测量和开放场行为测试，评估长时间和急性的药物给药后的副作用。

分子与行为分析

通过基因组和蛋白质组学分析，研究团队详细探讨了GLP-1–MK-801在下丘脑中对突触传递和神经活动的影响，进一步验证其疗效。

研究结果

化学合成和结构优化

研究团队成功合成并优化了GLP-1–MK-801共轭体，确认其在高浓度谷胱甘肽体外降解实验中具有良好的降解性能。其在GLP-1受体上的信号传导特性与母体GLP-1类似物、GLP-1受体激动剂Semaglutide和Liraglutide相当。

代谢表型分析

在为期14天的治疗期间，GLP-1–MK-801显著降低了小鼠的体重和食物摄入，显示出明显的协同减肥效果。相比其他治疗方法，GLP-1–MK-801引起了更大幅度的体脂质量减少和瘦体质量下降。此外，GLP-1–MK-801治疗显著降低了小鼠的血浆胰岛素、胆固醇和甘油三酯水平，显示出良好的代谢调节能力。

安全性评估

安全性评估结果表明，GLP-1–MK-801共轭体没有引起肝脏损伤标志物升高，也未对心脏重量和血压产生不良影响。此外，体温和行为测试结果显示，GLP-1–MK-801有效避免了MK-801单药治疗相关的高热和多动副作用。

分子与行为分析

分子和行为分析表明，GLP-1–MK-801治疗导致下丘脑中与突触传递相关的基因和蛋白显著改变，强调了其通过下丘脑GLP-1受体激动和NMDA受体拮抗双重作用实现的减肥机制。此外，整脑活性分析结果显示，GLP-1–MK-801诱导的神经活动变化与单纯GLP-1受体激动剂（如Semaglutide）有显著区别，进一步验证了其独特的作用机制。

研究结论

这项研究成功展示了通过肽介导的特异性靶向NMDA受体拮抗的新方法在肥胖治疗中的潜力。GLP-1–MK-801共轭体通过结合GLP-1受体激动和NMDA受体拮抗的双重作用，不仅有效降低了体重，还显著改善了糖尿病和脂质异常等代谢疾病的症状。

研究意义

这项研究的突破在于创造了一种结合小分子拮抗剂和肽激动剂的单分子，展示了脂质化GLP-1类似物作为药物递送工具的潜力。未来的研究可以继续探索该方法在其他代谢性疾病中的应用，并推动肥胖和相关代谢疾病的新型治疗策略的发展。

GLP-1–MK-801是一种具有巨大潜力的新型肥胖治疗方法，其通过特异性靶向NMDA受体，实现了有效的体重控制和代谢改善，避免了传统NMDA受体拮抗剂的严重副作用。这一研究为肥胖症和代谢性疾病的治疗提供了新的思路和希望。