La covariance spatiale révèle que les produits naturels isothiocyanates ajustent le stress redox pour restaurer la fonction dans la déficience en alpha-1-antitrypsine
Potentiel thérapeutique des composés d’isothiocyanate alimentaires dans la déficience en alpha-1-antitrypsine
Contexte et importance de la recherche
La déficience en alpha-1-antitrypsine (Alpha-1 Antitrypsin Deficiency, AATD) est une maladie monogénique congénitale causée principalement par un mauvais repliement de l’alpha-1-antitrypsine (AAT) dans le foie. Ce mauvais repliement conduit à deux effets pathologiques : une augmentation des agrégats toxiques d’AAT dans le foie et une diminution de la sécrétion de monomères d’AAT dans les poumons, réduisant ainsi l’action inhibitrice sur l’élastase des neutrophiles (Neutrophil Elastase, NE). Ce dernier effet entraîne une destruction du tissu pulmonaire et peut aboutir à une maladie pulmonaire obstructive chronique (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD). Actuellement, le traitement standard repose principalement sur une thérapie de remplacement enzymatique (Enzyme Replacement Therapy), mais son efficacité est limitée et elle ne traite pas directement les problèmes fondamentaux tels que le mauvais repliement ou la charge d’agrégats.
Pour aborder ces défis associés à l’AATD, des chercheurs de plusieurs institutions ont cherché à explorer des interventions basées sur des facteurs environnementaux et alimentaires comme compléments aux thérapies existantes. Les composés naturels présents dans les aliments, en raison de leurs propriétés potentielles antioxydantes et anti-inflammatoires, attirent une large attention des chercheurs. Parmi eux, les isothiocyanates naturels (Isothiocyanates, ITC) sont supposés pouvoir modifier l’environnement de repliement des protéines en régulant l’équilibre redox intracellulaire (Redoxstasis), offrant ainsi une voie prometteuse pour gérer les erreurs de repliement protéique.
Cet article se concentre sur l’utilisation du criblage à haut débit (High-Throughput Screening, HTS) combiné à des modèles d’apprentissage automatique basés sur le processus gaussien (Gaussian Process, GP), afin de comprendre précisément les propriétés résiduelles dans la restauration des fonctions d’AAT. L’objectif est de découvrir les potentiels thérapeutiques des composés alimentaires et d’offrir de nouvelles perspectives pour une médecine de précision personnalisée.
Source de l’étude et informations sur les auteurs
Cette étude, menée conjointement par Shuhong Sun, Chao Wang, Junyan Hu, Pei Zhao, Xi Wang et William E. Balch, regroupe des chercheurs affiliés à diverses institutions telles que l’Université médicale de Nankin, le laboratoire Shenzhen Bay et le Scripps Research Institute. Les résultats ont été publiés dans Cell Reports Medicine (21 janvier 2025) sous le titre : Spatial covariance reveals isothiocyanate natural products adjust redox stress to restore function in alpha-1-antitrypsin deficiency.
Détails des méthodologies de l’étude
Identification de petites molécules améliorant la sécrétion d’AAT-Z via le criblage à haut débit
Criblage primaire
Les chercheurs ont utilisé une bibliothèque chimique Maybridge comprenant environ 15 000 composés et développé un système de criblage d’analyse. Ce système évalue les niveaux de sécrétion d’AAT-Z variant stabilisés dans des cellules IB3 d’origine pulmonaire. Un contrôle positif, le SAHA (Suberoylanilide Hydroxamic Acid), connu pour améliorer la sécrétion d’AAT-Z, a été utilisé. Environ 60 composés ont été sélectionnés après criblage primaire.Validation secondaire
Les 60 composés candidats ont été soumis à une validation par des tests répétés en triple exemplaire. Au terme de cette validation, le composé 4-méthylphénylthiocyanate (4-Methylphenacyl Thiocyanate, MPTC) a été identifié comme le plus prometteur, augmentant les niveaux de sécrétion d’AAT-Z d’environ 2 fois.
Impact de MPTC sur la sécrétion et la fonction de l’AAT-Z
Tests de sécrétion et d’activité fonctionnelle
Des analyses ELISA et des tests fluorogéniques ont montré que le MPTC améliore significativement la sécrétion des monomères d’AAT-Z et augmente leur activité inhibitrice sur l’élastase des neutrophiles, dans des cellules hépatocytaires Huh7.5 et des cellules hépatocytaires dérivées de cellules souches pluripotentes induites.Stabilité intracellulaire et voies de repliement des protéines
Les expériences de suivi avec la cycloheximide (Cycloheximide, CHX) et les inhibiteurs du protéasome ont révélé que le MPTC prolonge la demi-vie intracellulaire des monomères d’AAT-Z sans réduire de manière significative les niveaux d’agrégats.Mécanisme de réparation impliquant PDIA4
Les résultats montrent que le MPTC agit en régulant l’état redox de l’isomérase-disulfure protéique 4 (Protein Disulfide Isomerase A4, PDIA4). Il n’a pas d’effet similaire avec d’autres protéines de repliement du réticulum endoplasmique, telles que PDIA1 et PDIA3.
Potentiel de PEITC, un isothiocyanate naturel
Le Phenethyl Isothiocyanate (PEITC), un composé alimentaire largement présent dans les légumes crucifères comme le brocoli et le cresson, possède une structure chimique similaire au MPTC. Les expériences ont montré que le PEITC améliore de manière dose-dépendante la sécrétion des monomères d’AAT-Z ainsi que leur activité fonctionnelle. Cette efficacité est également dépendante de PDIA4. En revanche, d’autres isothiocyanates naturels tels que le sulforaphane (Sulforaphane, SFN) n’ont pas démontré d’effets similaires.
Effet synergique de PEITC combiné avec un activateur de l’autophagie
L’activateur de l’autophagie, la carbamazépine (Carbamazepine, CBZ), a montré une capacité à réduire les agrégats d’AAT-Z. Cependant, utilisé seul, il n’améliore ni la sécrétion des monomères ni leur activité inhibitrice. Or, la combinaison de PEITC avec CBZ a eu un effet synergique : la charge en agrégats intracellulaires et extracellulaires a été réduite de manière significative, tout en maintenant l’amélioration de la sécrétion et de l’activité fonctionnelle des monomères induite par PEITC.
Modélisation et analyse précise de la restauration fonctionnelle
L’étude a appliqué un modèle d’apprentissage automatique basé sur le processus gaussien (GP) pour analyser, résidu par résidu, les relations spatiales de covariance (Spatial Covariance, SCV). Ces analyses ont montré que MPTC et PEITC améliorent globalement le repliement des résidus impliqués dans la sécrétion et la fonction des variantes d’AAT-Z. Cependant, dans des régions à risque élevé de polymérisation (telles que S5A et la boucle centrale), les effets sur la réduction des agrégats restent limités.
Conclusions et points saillants
Portée scientifique et applications potentielles
Cette recherche a mis en évidence que deux composés alimentaires, le MPTC et le PEITC, peuvent restaurer les fonctions pulmonaires affectées par les défauts de repliement de l’AAT, proposant ainsi une nouvelle stratégie potentiellement accessible en complément aux traitements cliniques actuels. De plus, l’approche combinée avec un activateur de l’autophagie offre une solution pour réduire le fardeau des agrégats.Innovation scientifique
L’application de la méthode GP-SCV a permis de révéler les impacts des relations inter-résidus dans la restauration fonctionnelle, offrant ainsi de nouvelles perspectives pour la recherche sur les maladies liées aux erreurs de repliement des protéines.Recommandations diététiques
Cette étude souligne les avantages potentiels d’une alimentation enrichie en brocoli, cresson et autres légumes crucifères riches en PEITC pour les patients atteints de déficience en alpha-1-antitrypsine, renforçant l’importance des interventions diététiques pour la gestion de la santé.
Cette étude ouvre non seulement de nouvelles voies pour la médecine de précision ciblant l’AATD, mais contribue également à une meilleure compréhension de l’impact de l’environnement redox sur les maladies liées au repliement des protéines. Les futures recherches sur la traduction clinique de ces composés alimentaires méritent une attention particulière.