L’activation de l’AMPK par les agonistes GLP-1R atténue les phénotypes liés à Alzheimer chez des souris transgéniques

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1. Contexte de la recherche et problématique scientifique

La maladie d’Alzheimer (Alzheimer’s disease, AD) est la maladie neurodégénérative la plus fréquente dans le monde. Ses caractéristiques pathologiques principales incluent la perte de neurones, les enchevêtrements neurofibrillaires et les plaques séniles (composées principalement de dépôts de protéine amyloïde-β [Aβ]). Selon les statistiques, le nombre de patients atteints d’AD ne cesse d’augmenter, menaçant gravement la qualité de vie des personnes âgées et constituant un fardeau important pour la société et les systèmes de santé.

Par ailleurs, des études épidémiologiques révèlent que les patients atteints de diabète de type 2 (diabète sucré de type 2, T2DM) présentent un risque nettement accru de développer une AD. Le déséquilibre de l’homéostasie du glucose cérébral et la résistance à l’insuline sont étroitement liés à la pathogenèse de l’AD. De plus en plus de preuves suggèrent que les anomalies du métabolisme du glucose, les troubles du métabolisme énergétique et l’atteinte du signal insulinique peuvent servir de biomarqueurs importants pour le diagnostic précoce de l’AD, et pourraient avoir un rôle dans l’intervention et la prévention précoce de la maladie.

Sur la base du développement de médicaments pour la gestion du diabète, les agonistes du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1RAs) sont largement utilisés pour le contrôle glycémique du T2DM. En outre, des études cliniques et fondamentales de plus en plus nombreuses montrent que les GLP-1RAs présentent des effets neuroprotecteurs et offrent de larges perspectives thérapeutiques dans l’AD et d’autres maladies neurodégénératives. Cependant, les mécanismes d’action des GLP-1RAs sur la pathologie de l’AD demeurent insuffisamment clarifiés, notamment en ce qui concerne leurs effets sur le métabolisme énergétique cérébral, la production d’Aβ et l’inflammation neuronale, ce qui nécessite des études systématiques.

Dans ce contexte, l’article présenté explore systématiquement le rôle des agonistes de GLP-1R dans la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer en s’efforçant d’élucider leur mécanisme moléculaire et de proposer de nouvelles approches pour la prévention et le traitement de l’AD.

2. Source de l’article et informations de base

L’article, intitulé “activation of ampk by glp-1r agonists mitigates alzheimer-related phenotypes in transgenic mice”, a été rédigé par Yun Zhang, Huaqiu Chen, Yijia Feng et al., chercheurs issus d’établissements réputés tels que l’Université médicale de Wenzhou, l’Université médicale de Dalian et l’Université de Hong Kong. Il a été publié en juin 2025 dans la revue internationale de renom “Nature Aging”, volume 5, pages 1097-1113.

3. Conception de la recherche et procédure détaillée

Cette étude est une expérimentation de base originale, alliant données cliniques, modèles animaux, expériences cellulaires et études des mécanismes moléculaires afin d’expliquer systématiquement comment les agonistes de GLP-1R régulent les phénotypes pathologiques multiples de l’AD via la voie AMPK. Les grandes étapes sont les suivantes :

1. Analyse de la corrélation entre le niveau de GLP-1 et la pathologie de l’AD chez l’homme et les animaux modèles

  • Objets et méthodes : Prélèvement d’échantillons plasmatiques sur des souris AD (double transgénique app23/ps45) et des souris témoin de type sauvage (WT) (12 par groupe, moitié mâles moitié femelles), mesure du GLP-1 plasmatique. Parallèlement, collecte du plasma chez 12 patients AD sélectionnés rigoureusement (exclusion du diabète et autres facteurs), analyse par PET 18F-AV45 de la charge en Aβ cérébral, corrélation entre le taux de GLP-1 et la pathologie Aβ cérébrale.
  • Techniques utilisées : ELISA pour mesurer le GLP-1, imagerie PET/MR pour quantifier la charge des plaques Aβ.

2. Effet du GLP-1RA sur le métabolisme énergétique des neurones et astrocytes de souris modèles AD

  • Objets et méthodes : Isolement des neurones et astrocytes primaires du cerveau embryonnaire (E17) de souris AD et WT, étude de l’effet du GLP-1RA (Exendin-4) sur la captation du glucose, la production d’ATP, l’oxydation des acides gras (FAO), et la phosphorylation oxydative (Oxphos).
  • Points forts techniques : Test du stress mitochondrial Seahorse XF96 pour l’analyse du taux de consommation d’oxygène (OCR) et de la production d’ATP. Immunofluorescence du transporteur du glucose GLUT3, analyse des métabolites (pyruvate, ROS).

3. Exploration des mécanismes moléculaires de la voie AMPK

  • Objets et méthodes : Par activation pharmacologique (AICAR) ou inhibition (Compound C) d’AMPK, et par interférence génique (shRNA contre GLP-1R ou AMPK), validation des voies de signalisation activées par GLP-1RA et de leur dépendance.
  • Exploration mécanistique : Rôle de la protéine kinase dépendante de la calmoduline CaMKK2 et de LKB1 dans la phosphorylation d’AMPK, mesure du calcium cellulaire (sonde Fluo-4 AM) et inhibition de CaMKK2 (STO609).

4. Étude du mécanisme d’influence du GLP-1RA sur le clivage de l’APP et la production d’Aβ

  • Modèles et opérations : Sur les neurones primaires et une lignée cellulaire exprimant une APP humaine mutée (20E2), traitement par GLP-1RA, mesure de l’expression de BACE1, des produits de clivage de l’APP (C99, C89), des niveaux d’Aβ40/Aβ42, et validation des effets moléculaires par inhibition ou knockdown d’AMPK.

5. Régulation transcriptionnelle de BACE1 par AMPK/NF-κB

  • Procédure technique : Construction d’un promoteur humain BACE1 (-1942 à +292 bp) fusionné à la luciférase pour rapporter l’activité transcriptionnelle après transfection dans des cellules N2A et interventions pharmacologiques, mesure par ELISA, qPCR et Western blot.
  • Mécanisme moléculaire : Séparation des fractions subcellulaires, ChIP pour lier le rôle de NF-κB p65 dans la régulation du promoteur BACE1 selon l’activation ou l’inhibition d’AMPK.

6. Effet des GLP-1RA sur la phagocytose microgliale et l’inflammation

  • Experiences cellulaires : Traitement des cellules microgliales murines BV2 par GLP-1RA, stimulation par oligomères Aβ, analyse de la phosphorylation AMPK et du transcriptome (RNA-seq).
  • Tests fonctionnels : Interprétation des résultats RNA-seq via analyses GO/KEGG, dosage de CD68 et LAMP1 (marqueurs de phagocytose/lysosome) par immunofluorescence et WB, évaluation de la phagocytose d’Aβ42 marqué, et mesures des cytokines inflammatoires (ELISA).

7. Intervention in vivo chez la souris modèle d’AD

  • Traitement et analyses : Injection intrapéritonéale quotidienne d’Exendin-4 (25 nmol/kg) chez des souris AD app23/ps45 dès 6 semaines d’âge pendant 8 semaines ; le groupe contrôle reçoit le véhicule. Analyse post-mortem de l’activation AMPK, du clivage APP, de la production d’Aβ, de BACE1 et des marqueurs d’inflammation.
  • Analyses pathologiques et comportementales : Détection des plaques via anticorps 4G8 et coloration Thioflavin S ; test du labyrinthe aquatique de Morris pour évaluer la restauration des fonctions cognitives.

4. Résultats clés et chaîne de preuves

1. Étroit lien entre le GLP-1 plasmatique et la pathologie de l’AD

Le taux de GLP-1 plasmatique est significativement diminué chez les souris modèles AD, et ce taux faible est fortement corrélé négativement à la charge amyloïde dans l’hippocampe des patients (r = -0,825). Ceci indique que la chute du GLP-1 est une caractéristique importante du déséquilibre énergétique et amyloïde de l’AD. Parallèlement, les neurones AD présentent des troubles de la captation du glucose et de la synthèse d’ATP, confirmant le lien entre désordre énergétique cérébral et GLP-1.

2. Le GLP-1RA restaure le métabolisme énergétique et module l’activité cellulaire

Le traitement par GLP-1RA (Exendin-4) accroît significativement la captation de glucose et la production d’ATP des neurones AD, stimule la FAO et l’Oxphos des astrocytes. Immunologiquement, l’expression membranaire de GLUT3 et le niveau de PGC-1α (contrôle de la biogenèse mitochondriale) augmentent, renforçant l’approvisionnement énergétique neuronal. Metaboliquement, le traitement réduit fortement l’augmentation des ROS liée à l’AD et atténue le stress oxydatif.

3. La voie CaMKK2-AMPK est au cœur de l’effet pharmacologique

Expériences cellulaires in vitro : Exendin-4 et Tirzepatide (double agoniste GIP/GLP-1R) augmentent de façon dose-dépendante la phosphorylation d’AMPK et d’ACC en aval, effet dépendant de l’expression de GLP-1R. L’augmentation de la phosphorylation est médiée par l’activation de CaMKK2 dépendante du calcium, la voie LKB1 ne variant pas. L’inhibition par STO609 confirme le rôle pivot de CaMKK2.

4. Le GLP-1RA réduit l’expression de BACE1 par AMPK et restreint la production d’Aβ

Après traitement, la protéine BACE1 et son activité baissent fortement (jusqu’à 53,6 % dans les neurones, 39,8 % dans la lignée), les produits de clivage de l’APP et Aβ40/42 sont également en nette diminution. L’inhibition ou la suppression génique d’AMPK annule partiellement ou totalement ces effets, identifiant AMPK comme nœud central du signal.

5. Rôle de NF-κB dans la régulation transcriptionnelle de BACE1 par AMPK

Grâce au système luciférase et au ChIP, il est démontré que l’activité d’AMPK influence directement l’activité du promoteur BACE1 : l’activation d’AMPK réprime la transcription de BACE1 (via AICAR), diminue le NF-κB p65 nucléaire et cytosolique ; l’inhibition d’AMPK renforce la liaison de NF-κB sur le promoteur et la transcription de BACE1. L’axe moléculaire AMPK/NF-κB/BACE1 se trouve ainsi clarifié.

6. Activation d’AMPK par GLP-1RA : renforcement de la phagocytose microgliale, atténuation de l’inflammation

L’analyse RNA-seq alliée à GO/KEGG montre que le GLP-1RA module favorablement les gènes du métabolisme et de la phagocytose, tout en réprimant les gènes de l’inflammation. L’expression accrue de CD68 et LAMP1, la phagocytose accrue d’Aβ fluorescent, la diminution des cytokines inflammatoires (IL-1β, IL-6, TNF) et l’élévation de TGF-β sont observées. L’inhibition d’AMPK abolit ces effets.

7. Validation in vivo multilinéaire des effets du GLP-1RA chez la souris

L’intervention prolongée par Exendin-4 élève la phosphorylation cérébrale d’AMPK, réduit significativement BACE1 et la production d’Aβ, le niveau global d’APP restant inchangé. Le nombre de plaques est divisé par deux, l’inflammation recule fortement, et les performances cognitives (test de Morris) sont largement améliorées.

5. Conclusion et signification

Cette étude démontre de façon systématique que le GLP-1RA active la voie CaMKK2-AMPK pour restaurer le métabolisme énergétique cérébral, inhiber la production et le dépôt d’Aβ, réduire l’inflammation neuronale et favoriser la clairance d’Aβ, ces actions renversant globalement les altérations pathologiques et comportementales du modèle animal AD. La voie AMPK constitue le centre d’intégration des effets multiples des GLP-1RA. L’étude apporte, outre l’enrichissement du schéma moléculaire de l’AD, l’identification inédite de l’axe GLP-1RA/AMPK/NF-κB/BACE1, ouvrant potentiellement une nouvelle orientation pour des interventions “d’activation métabolique” contre l’AD.

Cette recherche possède une double valeur scientifique et clinique : d’une part, elle éclaire les réseaux de régulation croisée du métabolisme énergétique cérébral et de la pathologie de l’AD pour le développement de cibles ; d’autre part, du fait de la sécurité et accessibilité cliniques des GLP-1RA déjà approuvées pour le T2DM et l’obésité, l’application des GLP-1RA dans l’AD possède des bases réalistes, et la poursuite d’essais cliniques paraît justifiée.

6. Points forts et innovations de la recherche

  • La diminution périphérique de GLP-1 est reconnue pour la première fois comme un marqueur majeur du déséquilibre énergétique cérébral et du dépôt d’Aβ dans AD.
  • Il est démontré que les effets des GLP-1RA s’opèrent via l’activation de CaMKK2-AMPK, régulant en plusieurs points le métabolisme du glucose, des acides gras, le clivage de l’APP et les processus inflammatoires.
  • La démonstration, innovante, de la régulation transcriptionnelle de BACE1 par AMPK via NF-κB conduit à une inhibition directe d’Aβ.
  • Conception couplée multi-modèles, multi-échelles (homme-animal-cellule), multi-techniques, logique de recherche rigoureuse et chaîne de données cohérente.
  • Fournit un nouveau paradigme et une base empirique solide pour le développement de traitements AD sous la perspective “métabolisme optimisé – neuroprotection”.

7. Autres points remarquables

  • L’étude prend en compte la variable du sexe, obtenant des résultats cohérents chez les animaux et les patients mâles et femelles, ce qui assure la robustesse scientifique.
  • Les origines des modèles cellulaires et animaux, dosages, méthodes statistiques sont détaillés pour garantir la reproductibilité et permettre des recherches ultérieures approfondies.
  • Chaque expérience est validée par de multiples répétitions et des analyses statistiques quantitatives, ce qui assure la fiabilité et la rigueur scientifique des résultats.

8. Résumé et perspectives

Cette recherche fondamentale, innovante théoriquement et porteuse d’applications, décrit systématiquement la manière dont les agonistes GLP-1R, via AMPK, réparent les troubles énergétiques, la pathologie amyloïde, l’inflammation et les déficits cognitifs associés à l’AD. Elle pose des bases solides pour le développement de stratégies thérapeutiques métaboliques dans les maladies neurodégénératives. À mesure que les connaissances mécanistiques et les études cliniques progresseront, les stratégies à base de GLP-1RA ou ciblant AMPK pourraient ouvrir une avancée majeure pour le traitement de la maladie d’Alzheimer.