M2aマクロファージが生殖器疣状黄色腫で優勢に浸潤

学術的背景

疣状黄色腫（Verruciform Xanthoma, VX）は、1903年にSachsによって初めて報告され、1971年にShaferによって正式に命名された稀な良性の疣状腫瘍である。この病変は主に高齢者の生殖器領域や口腔粘膜に発生する。組織病理学的には、表皮の乳頭状増生と真皮層の泡沫細胞浸潤が特徴である。長年の研究にもかかわらず、VXの病因は完全には解明されていない。病変部位の特殊性（生殖器領域）と疣状外観から、ヒトパピローマウイルス（HPV）感染との関連が疑われていたが、複数の研究でこの仮説は否定されている。そのため、研究者は他の病因として局所刺激、微生物感染、および免疫細胞の関与を探り始めている。

マクロファージは免疫系の重要な構成要素であり、その機能と表現型に基づいてM1型とM2型に分類される。M1型マクロファージは通常、促炎症性サイトカイン（IL-1、IL-12、IL-17、TNF-αなど）によって誘導され、炎症反応に関与する。一方、M2型マクロファージはIL-4とIL-13によって誘導され、抗炎症および組織修復の機能を持つ。M2型マクロファージはさらに3つのサブタイプに分けられる：M2a（組織リモデリングに関与）、M2b（免疫調節および腫瘍進行に関与）、M2c（アポトーシス細胞の除去に関与）。近年、マクロファージが皮膚疾患で果たす役割が注目されているが、VXでの具体的な役割は不明である。そこで、本研究チームは免疫組織化学および免疫蛍光技術を用いて、VX病変におけるM2aマクロファージの浸潤状況を重点的に調査し、VXの病因に新たな手がかりを提供することを目指した。

論文の出典

本論文は、Akira Miyazaki、Tomoki Taki、Shoichiro Mori、Motohito Yamada、Masashi Akiyamaによって共同執筆され、研究チームは日本名古屋大学医学研究院皮膚科および豊橋市立医院皮膚科に所属している。本論文は2025年1月21日に受理され、「Journal of Dermatology」に掲載された。この研究は、日本厚生労働省、日本学術振興会（JSPS）、および科学技術振興機構（JST）の資金提供を受けた。

研究の流れと結果

研究対象と実験デザイン

本研究では、3名の日本人男性患者（71歳、89歳、73歳）が対象となり、全員が生殖器領域の疣状黄色腫を患っていた。うち、1人目の患者は陰囊に1.5 × 1 cmの病変があり、経過は10年に及んだ。2人目の患者の病変も陰囊にあり、直径7 mmであった。3人目の患者の病変は陰囊にあり、直径2 cmで、経過は10ヶ月であった。さらに、女性の眼瞼黄色腫患者が対照群として含まれた。

研究者らは、患者の病変組織に対して組織病理学的分析と免疫組織化学染色を行い、異なるタイプのマクロファージのマーカーを検出した。具体的には、以下のマーカーを使用した：CD68（汎マクロファージマーカー）、CD80（M1マクロファージマーカー）、CD86（M1/M2bマクロファージマーカー）、CD163（M2a/M2cマクロファージマーカー）、DC-SIGN（M2aマクロファージマーカー）、CCR2（M2cマクロファージマーカー）。さらに、免疫蛍光二重染色技術を用いて、DC-SIGNとCD163の共発現を検証した。

実験結果

1. 組織病理学的分析
   3人の患者の病変組織は、表皮の乳頭状増生と真皮層中の多数の泡沫細胞浸潤という典型的なVXの特徴を示した。ヘマトキシリン・エオシン（H&E）染色によりこれが確認された。

2. 免疫組織化学染色

   • CD68は全症例で強陽性を示し、病変中に多数のマクロファージが存在することを示した。
     
   • CD80（M1マクロファージマーカー）は症例1と症例2で弱陽性、症例3で強陽性を示した。
     
   • CD86は全症例で弱陽性を示した。
     
   • CD163（M2a/M2cマクロファージマーカー）は全症例で強陽性を示した。
     
   • DC-SIGN（M2aマクロファージマーカー）は症例1と症例2で強陽性、症例3で弱陽性を示した。
     
   • CCR2は全症例で陰性を示した。

3. 免疫蛍光二重染色
   免疫蛍光二重染色の結果、DC-SIGN陽性細胞とCD163陽性細胞が高度に一致し、これらの細胞が主にM2aマクロファージであることが示された。さらに、CD80とCD163陽性細胞は病変中で独立して存在し、共発現は認められなかった。

4. 分子発現分析
   病変組織中では、IL-4/13とTSLP（胸腺間質リンパ球生成素）の発現が検出され、これらの分子がM2マクロファージの極化に関与している可能性が示された。さらに、病変組織中のPeriostin（組織リモデリングに関連するタンパク質）の発現は、健康対照群と比較して顕著に高かった。

結果の分析と結論

本研究の主な発見は、M2aマクロファージが生殖器疣状黄色腫の病変で優勢を占め、同時に少量のM1マクロファージの浸潤が認められたことである。この結果は、以前の研究と一致しており、M2aマクロファージがVXの病態形成に重要な役割を果たしている可能性を示唆している。特に、DC-SIGNとCD163の共発現はこの観点をさらに支持するものである。

研究者らは、病変部位の微生物刺激や物理刺激がパターン認識受容体（PRR）を介して活性化され、M2aマクロファージの浸潤を誘導する可能性を推測している。さらに、陰囊は摩擦を受けやすい部位であるため、CD163（ヘモグロビン掃除受容体）の働きを通じて泡沫細胞の形成を促進する可能性がある。これらの発見は、VXの病因に対する新たな説明を提供し、今後の治療戦略への手がかりとなる可能性がある。

研究の意義とハイライト

本研究の科学的価値は、以下の点に現れている：
1. 生殖器疣状黄色腫におけるM2aマクロファージの優勢な浸潤を初めて体系的に明らかにし、VXの免疫病理学的メカニズムを理解する上で重要な根拠を提供した。
2. 免疫組織化学および免疫蛍光技術を用いて、病変中の異なるタイプのマクロファージの分布を明確にし、将来の免疫療法研究の基盤を築いた。
3. VXの発症における微生物刺激と物理刺激の潜在的な役割を提示し、VXの病因を探る新たな研究方向を提供した。

その他の有用な情報

本研究は、日本厚生労働省、日本学術振興会、科学技術振興機構の資金提供を受けた。研究チームは特に名古屋大学医学研究院の工学部および技術センターの支援に感謝している。さらに、本研究はヘルシンキ宣言に厳密に従い、名古屋大学病院および豊橋市立医院の倫理委員会の承認を得た。

本研究の詳細な分析を通じて、今後は皮膚疾患におけるマクロファージ極化の役割をさらに探求し、VXの診断と治療に新たなアプローチを提供することが期待される。