通过基因型表示图实现生物样本库规模数据的高效分析

2025-02-06 Thu
基于Genotype Representation Graph (GRG)的研究：提升生物数据分析效率的新框架学术背景与研究动机随着测序技术的迅速进步，大规模基因组数据的收集变得愈发普遍，尤其是在人类疾病关联研究领域，基因组数据的分析需求日益增长。2023年底，英国生物银行（UK Biobank）在其云计算平台上发布了约50万份全基因组数据，其中已有20万份完成相位（phased）处理。这类庞大的数据集为科研提供了前所未有的机会，但也带来了新的难题：如何高效地编码和分析如此巨大的基因组数据？传统的二维表格化数据结构（如VCF文件格式）在储存和计算效率方面面临瓶颈，难以应对不断增长的数据需求。
在这一背景下，科学家们提出了新的数据表示和处理方法以优化压缩率和计算性能。本研究的目标是开发一种具有更高压缩效率和计算效率的新型数据结构，以应对生物银行级别的数据分析需求。
论文来源本文标题为“Enabling Efficient Analysis of Biobank-scale Data with Genotype Representation Graphs”，由Drew Dehaas、Ziqing Pan和Xinzhu Wei三位作者完成，并发表在《Nature Computational Science》。作者均隶属于康奈尔大学（Cornell University）计算生物学系，其中Dehaas和Pan为本文的共同第一作者，Xinzhu Wei是通讯作者。
研究流程与技术方法详述研究开发的核心：Genotype Representation Graph (GRG)研究团队提出了一种称为Genotype Representation Graph（GRG，基因型表示图）的数据结构，旨在通过图结构重构基因型数据来解决传统表格式编码的存储和分析效率问题。GRG是一种完全连接的分层有向无环图（directed acyclic graph, DAG），它能够无损（losslessly）表示经过相位的全基因组多态性。
GRG的核心结构特点：节点类型：节点分为样本节点（Sample Node）、突变节点（Mutation Node）和内部节点（Internal Node）。样本节点表示单倍体基因组，具体突变（从参考序列的偏离）被编码为突变节点。
有向无环图特性：GRG构造的图中不存在重复路径，一个突变节点至样本节点之间存在唯一路径。
层次化设计：通过内部节点有效覆盖多个样本共享基因型信息并实现压缩，避免繁琐的冗余关系。
研究方法与实验流程研究团队针对GRG的构造与验证设计了一系列实验步骤，包括算法开发、模拟数据测试以及真实生物数据应用。
(1) GRG构造算法构造算法分为四个关键步骤：
1. 基因组分段：先将基因组按固定片段长度分割，每段长度为50–150千碱基对（kilobase pairs, kbp）。
2. 局部树形图（Tree GRG, TGRG）构建：为每个片段创建局部祖先关系树，利用汉明距离（Hamming Distance）度量样本间的突变相似性。
3. 突变映射（Mutation Mapping）：基于局部树，将每段突变数据精确定位并映射至局部树形图中相应的节点。
4. 全局图合并：将所有局部树形图合并成一个全局GRG，并优化节点编号和图结构。
此算法中，还利用了高效的布隆过滤器（Bloom Filter）和BK树（BK-tree）来加速邻近节点搜索，大幅降低构建成本。
(2) 模拟数据测试为了测试GRG的性能，研究团队使用msprime工具生成了包含10至100万单倍体样本的模拟基因组数据，设置的突变率和重组率均为10-8（每碱基对/每代）。实验验证了GRG的构造效率、文件大小以及运行内存要求。结果表明，GRG在100万样本情况下仅需10GB内存，生成的文件大小为5–26GB（按染色体计算），展现了高效的扩展性。
(3) 英国生物银行数据应用团队进一步在包含20万相位基因组的英国生物银行数据上测试了GRG的实用性。通过多线程并行化（使用70核CPU），完成所有22条染色体的GRG构建仅耗时14小时，文件大小比VCF文件小13倍，总数据量压缩至不到160GB。
(4) 图遍历与动态计算GRG的图遍历支持动态规划算法，可复用计算中间结果。例如在等位基因频率（Allele Frequency）和全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）中，通过向上或向下遍历节点，可显著提高计算速度。有趣的是，该方法类似于数值优化中的递归子问题解决策略。
软件实现与生态扩展研究团队开发了开源工具库GRGL来支持GRG构建与计算，该库显著简化了大规模基因组数据的处理工作。
研究结果与主要发现文件存储效率：与传统VCF和BGEN格式相比，GRG文件在英国生物银行20万基因组数据上的压缩率达到了13倍，且压缩后的文件无需额外解压，处理更高效。
计算效率：在模拟和真实数据上，GRG的动态规划计算方法在等位基因频率分析上的速度超过VCF 220倍，GWAS分析速度比传统矩阵运算工具快2.6倍以上。
扩展性验证：GRG支持百万样本的基因组数据处理，其文件存储和计算性能随样本规模的增加呈亚线性增长，无论是模拟数据还是英国生物银行数据均表现出卓越的扩展能力。
总结与研究价值本文研究展示了一种高效的基因组数据表示方法GRG，为大规模生物数据的分析提供了新的可能。GRG基于生物基因多样性的生成模型，结合图论思想，既实现了数据的极限压缩又提升了计算效率。其潜在价值包括：
1. 数据压缩：有效缓解生物银行级别数据的存储和传输压力。
2. 计算加速：通过GRG改进了全基因组关联分析、等位基因频率计算等核心基因统计任务的执行效率。
3. 未来拓展性：GRG不仅可支持人类数据，还可推广至其他物种，甚至病毒序列数据的压缩与分析（如SARS-CoV-2）。
研究中提出的GRG不仅在数据结构领域开辟了一条新路线，还在统计遗传学中展示了图结构的潜在应用前景。基于GRG的数据分析框架将对未来生物信息学和基因组学研究产生深远影响。