GSPA：基于单细胞分辨率的基因信号模式分析实现基因空间映射

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单细胞分辨率下的基因空间映射：基因信号模式分析（GSPA）研究

学术背景

单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技术近年来在生物学研究中取得了重大进展，尤其是在揭示细胞状态空间（cellular state space）的组织结构方面。然而，尽管已有许多计算方法用于映射细胞状态空间，但关于基因空间（gene space）的映射或嵌入（embedding）的研究却相对较少。基因表达是高度组织的，基因之间通过复杂的生物过程和通路协同工作。然而，由于生物和技术噪声（如基因丢失“dropout”现象），准确量化基因间的相似性仍然具有挑战性。为此，本文提出了一种基于图信号处理（graph signal processing, GSP）的新方法——基因信号模式分析（Gene Signal Pattern Analysis, GSPA），旨在从单细胞数据中学习丰富的基因表征，并为多种生物学任务提供支持。

论文来源

本文由Aarthi Venkat、Sam Leone、Scott E. Youlten等作者共同撰写，参与单位包括Yale University、Boise State University等多家研究机构。论文于2024年12月发表在Nature Computational Science期刊上，题为“Mapping the gene space at single-cell resolution with gene signal pattern analysis”，DOI为10.1038/s43588-024-00734-0。

研究流程与结果

1. 基因嵌入问题的提出

研究首先提出了基因嵌入问题，即在单细胞数据中，基因表达模式可以被视为在细胞-细胞图（cell-cell graph）上定义的信号。目标是构建一个从高维基因空间到低维嵌入空间的映射，使得基因之间的距离（基于细胞-细胞图的几何结构）得以保留，同时具有噪声鲁棒性，并能灵活应用于下游任务。

2. GSPA模型概述

GSPA的核心思想是将基因表达模式视为在细胞-细胞图上的信号，并利用扩散小波（diffusion wavelets）进行多尺度分解。具体步骤如下： - 构建细胞-细胞图：基于细胞间基因表达谱的相似性构建图，并定义扩散算子（diffusion operator）来描述细胞间的转移概率。 - 构建扩散小波字典：通过扩散算子的幂运算生成多尺度小波，捕捉基因信号的局部和全局特征。 - 基因信号的分解与嵌入：将每个基因信号投影到扩散小波字典上，得到其多尺度表示，并通过自动编码器（autoencoder）进行降维，生成低维基因嵌入。

3. 实验结果与验证

研究通过模拟数据和真实单细胞数据集验证了GSPA的有效性，具体包括： - 基因共表达模块的捕捉：GSPA能够准确捕捉基因共表达模块，并保留基因间的相似性。 - 基因定位（localization）分析：GSPA提出的“差异定位”（differential localization）方法能够识别在细胞-细胞图上局部表达的基因，这些基因通常与细胞状态的变化密切相关。 - 下游应用：GSPA在多方面展示了其广泛的应用价值，包括细胞间通讯分析（GSPA-LR）、空间转录组学（GSPA-Multimodal）和患者反应预测（GSPA-PT）。

4. 具体案例研究

  • CD8+ T细胞分化过程中的基因共表达：研究分析了急性与慢性感染中的CD8+ T细胞，识别了与T细胞分化相关的关键基因模块，并揭示了干扰素信号在慢性感染中的独特作用。
  • 基于GSPA-LR的细胞间通讯分析：GSPA-LR能够在无需细胞类型标注的情况下识别配体-受体（ligand-receptor, LR）对的信号模式，并揭示了免疫抑制受体PD-1在免疫相关不良事件中的作用。
  • 基于GSPA-Multimodal的空间转录组学分析：GSPA-Multimodal能够整合基因表达与空间亲和性，识别空间上可变基因（spatially variable genes），并揭示了人类淋巴结中复杂的多细胞信号网络。
  • 基于GSPA-PT的患者反应预测：GSPA-PT通过构建患者向量，能够更准确预测黑色素瘤患者对免疫治疗的反应，并揭示与T细胞功能相关的关键基因。

结论与意义

GSPA通过将基因表达视为细胞-细胞图上的信号，并结合扩散小波与深度学习技术，提供了一种全新的基因嵌入方法。它不仅能够捕捉基因间的复杂关系，还为多种生物学任务（如细胞间通讯、空间转录组学和患者反应预测）提供了强大的分析工具。本文的研究为基因空间映射领域奠定了重要基础，并为未来单细胞数据分析开辟了新的研究方向。

研究亮点

  • 新颖的基因嵌入方法：GSPA首次将图信号处理技术应用于单细胞基因表达数据的分析，提出了一种基于扩散小波的基因嵌入框架。
  • 多尺度表征：通过构建多尺度扩散小波字典，GSPA能够同时捕捉基因信号的局部和全局特征，提高了基因嵌入的鲁棒性和解释性。
  • 广泛的下游应用：GSPA不仅能够用于基因模块识别和细胞间通讯分析，还扩展到了空间转录组学和患者反应预测等领域，展示了其强大的普适性。
  • 无需细胞类型标注的分析：GSPA-LR能够在不依赖细胞类型标注的情况下识别配体-受体对的信号模式，为细胞间通讯分析提供了更灵活的工具。

其他有价值的信息

研究还开源了GSPA的代码，方便其他研究者应用和改进该方法。代码可通过GitHub获取。此外，研究在多个真实数据集上的验证结果进一步证明了GSPA在实际生物学研究中的实用性和可靠性。