心血管手术诱导的代谢重编程在重症监护中急性肾损伤的作用
重大心血管手术诱导的代谢重编程在急性肾损伤中的作用：一项代谢组学研究
学术背景
心血管疾病是全球死亡的主要原因，每年导致超过1790万人死亡，占全球总死亡人数的32%。随着疾病负担的增加，约三分之一的患者在其一生中可能需要接受外科手术干预。目前，全球每年进行超过200万例心脏手术。尽管心脏手术在心血管健康中起着至关重要的作用，但其带来的发病率和死亡率风险也相当高。术后恢复通常涉及宿主的炎症反应，心肌缺血、内皮功能障碍和缺血-再灌注损伤等因素会导致不同程度的器官功能障碍。然而，我们对术后应激反应的分子机制了解甚少，这限制了基于证据的改善患者预后的可能性。
近年来，代谢组学技术的发展为研究心血管手术后的代谢变化提供了新的工具。代谢组学可以全面表征术后代谢模式，揭示与手术应激和术后器官功能障碍相关的代谢特征。本研究旨在通过代谢组学方法，探讨重大心血管手术诱导的代谢重编程及其在术后急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）中的潜在作用。
论文来源
本论文由Tiago R. Velho等人撰写，作者来自多个研究机构，包括葡萄牙里斯本大学医学院的心脏外科研究单位、疾病机制研究中心等。论文于2024年发表在Intensive Care Medicine期刊上，DOI为10.1007/s00134-024-07770-4。
研究流程
1. 研究对象与分组
本研究为一项前瞻性观察研究，纳入了53名接受重大心血管手术的患者。根据手术类型，患者分为三组： - CPB组：接受体外循环（cardiopulmonary bypass, CPB）的心脏手术，共33例。 - 无CPB组：未使用CPB的心脏手术，共10例。 - 血管手术组：接受重大血管手术，共10例。
2. 样本采集与处理
在手术前、术后6小时和24小时分别采集每位患者的外周血样本。血清样本通过离心分离后，储存在-80°C环境中以待后续代谢组学分析。
3. 代谢组学分析
采用非靶向代谢组学方法，使用质谱技术对血清样本中的8668种代谢物特征进行定量分析。具体步骤如下： - 样本前处理：将100 μL血清与400 μL甲醇/乙醇混合物（4:1, v/v）混合，涡旋振荡5分钟，离心去除蛋白质。 - 代谢物分离：使用亲水相互作用色谱（hydrophilic interaction chromatography, HILIC）和反相色谱（reversed phase, RP）进行代谢物分离。 - 质谱检测：采用高分辨率串联质谱（Q-Exactive Focus）进行代谢物检测，数据通过Compound Discoverer 3.0软件处理。
4. 数据分析
采用线性混合效应模型（linear mixed-effect models）分析不同时间点的代谢物变化，并根据年龄、性别和体重指数进行调整。通过多重检验校正（Bonferroni和Benjamini-Hochberg方法）筛选显著变化的代谢物。此外，进行代谢通路分析和主成分分析（PCA）以比较不同手术组的代谢特征。
主要结果
1. CBP组的代谢特征
在CPB组中，共有772种代谢物在三个时间点发生显著变化（p < 2.8e-05）。这些代谢物主要富集在蛋白质代谢相关通路中，其中甘氨酸和丝氨酸代谢最为显著。此外，CPB组的代谢特征与其他两组明显不同，表现出独特的代谢重编程模式。
2. AKI患者的代谢特征
在CPB组中，42.4%的患者（14例）在术后发生AKI，其中33.3%为1期AKI，9.1%为2期AKI。这些患者的代谢特征显示，蛋白质分解代谢显著增加，包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的降解，以及三羧酸循环（TCA cycle）的紊乱和酰基肉碱的积累。
3. 代谢物与AKI的关联
通过逻辑回归分析，发现术前O-3-甲基戊二酰肉碱（O-3-methylglutarylcarnitine）水平与术后AKI显著相关（p = 0.035），其预测术后AKI的曲线下面积（AUC）为90.7%。此外，术前柠檬酸水平在AKI患者中也显著升高。
结论
本研究首次揭示了重大心血管手术，特别是使用CPB的手术，诱导的显著代谢重编程特征。术后AKI患者表现出特定的代谢特征，包括蛋白质分解代谢增加、三羧酸循环紊乱和酰基肉碱积累。这些发现为设计干预措施以减少术后器官功能障碍（包括AKI）提供了重要的代谢学依据。
研究亮点
- 独特的代谢特征：CPB手术诱导的代谢重编程以蛋白质代谢为主，与其他手术类型显著不同。
- AKI的代谢预测标志物：术前O-3-甲基戊二酰肉碱水平可作为术后AKI的预测标志物。
- 代谢通路的紊乱：AKI患者的代谢特征显示，三羧酸循环和酰基肉碱代谢通路显著紊乱，提示这些通路在术后肾损伤中的潜在作用。
研究价值
本研究通过代谢组学方法，揭示了重大心血管手术后的代谢变化及其与术后AKI的关联。这些发现不仅为理解术后器官功能障碍的分子机制提供了新的视角，还为开发基于代谢的治疗策略提供了潜在靶点。例如，通过调节酰基肉碱合成或术前营养干预，可能有助于改善心脏手术患者的预后。