基因组学通过影响老年时期的脑结构性形态来影响患阿尔茨海默病的风险

近年来，阿尔茨海默病（AD）已成为影响全球老年人群的重要健康问题，其相关的神经病理改变可以在临床症状出现几十年前就开始发生。为了更全面地探讨AD风险与脑结构形态之间的关系，研究团队开展了一项双向性两样本孟德尔随机化（二游Sample Mendelian Randomisation, MR）研究，旨在探究遗传易感性是否通过影响脑结构而增加AD的风险。

研究背景 AD的病理变化通常首先出现在内侧颞叶，而后扩散到额叶、顶叶和颞叶新皮质以及皮层下区域。在疾病临床诊断前的20年，脑内β淀粉样蛋白的积累可能已经显现。因此，整合疾病临床症状出现前的生物学数据对于理解AD的病因、时序及进程，并开发早期检测和筛查策略至关重要。

研究目的 本研究旨在评估遗传易感性对全脑和局部脑皮质厚度、估计的总颅内体积、皮层下结构体积及总白质体积的影响，并探究这些结构变化是否与AD风险相关。

论文来源 这项研究由Roxanna Korologou-Linden等人撰写，发布在《Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry》杂志上。研究由Bristol大学的Medical Research Council Integrative Epidemiology Unit等机构的科学家们共同完成，并于2024年发表。

研究方法 研究采用双向性两样本孟德尔随机化方法，以估计AD遗传易感性与脑皮质厚度、皮层下结构体积之间的因果关系。数据来自多个独立的队列，包括青少年脑认知发展研究（Adolescent Brain Cognitive Development, ABCD）、Generation R、IMAGEN、Avon Longitudinal Study of Parents and Children（ALSPAC）和UK Biobank（UKB）。这些研究包含了37,680名年龄在8到81岁之间的参与者。同时，研究还利用了增强神经成像遗传学元分析（ENIGMA）联盟的数据，涉及37,741名参与者。

研究流程 a) 研究流程 研究通过以下几个步骤展开： 1. 样本选择和数据获取：从最大规模的AD基因组广泛关联研究（GWAS）中提取显著关联的单核苷酸多态性（SNPs）。从不同的研究队列中获取脑结构影像数据。 2. 孟德尔随机化分析：根据SNPs对AD的遗传关联进行两样本孟德尔随机化，以估计AD遗传易感性是否影响脑结构。从各个队列中提取与AD关联的SNP，并进行数据整理和标准化。 3. 统计分析：使用随机效应逆方差加权回归分析，计算SNPs对脑结构的影响估计值。对不同年龄段进行分层分析，观察年龄对结果的影响。

b) 主要结果 研究发现，AD风险等位基因对脑皮质和皮层下脑结构的影响具有年龄依赖性。这些影响从中年开始显现，而在儿童和年轻成人中证据较为微弱。一些非典型性AD相关脑结构（如纹状体中的丘脑）也显示出明确的遗传效应。此外，研究结果未能支持脑结构形态变化会显著影响AD风险的假设。

c) 结论和研究价值 研究表明，AD的遗传易感性主要通过影响老年时期的脑结构指标来增加AD风险，而不是通过增加结构性脑储备。未来的研究应关注中年开始的结构性和功能性脑形态变化，以更好地理解AD的机制。这些发现对于开发新的早期检测和预防策略具有重要意义。

d) 研究亮点 - 双向性孟德尔随机化方法：首次采用双向性两样本孟德尔随机化方法探讨AD遗传易感性与脑结构之间的双向因果关系。 - 大规模队列数据：利用多个大规模队列的数据，涵盖从儿童到老年人的广泛年龄段。 - 多样本分析：通过跨队列的多样本分析提高了研究的统计效能和结果的稳健性。 - 新的发现：发现了一些非典型性AD相关脑结构（如丘脑）的显著遗传效应。

其他有价值的信息 研究还指出，虽然AD遗传易感性对一些结构性脑储备体积具有显著影响，但这种影响主要体现在中年及更年期，而在早期则不明显。未来研究需要通过纵向设计进一步验证这些结果，并结合生物学和临床数据进行整合分析，以更全面地理解AD的早期病理变化和其对脑结构的影响。

综上所述，该研究为AD早期检测和理解其病理机制提供了新的视角和重要的科学依据，具有重要的学术和临床应用价值。