单细胞基因表达适应性进化的随机模型揭示肿瘤亚克隆进化的非基因组贡献

单细胞基因表达适应性进化揭示肿瘤亚克隆的非基因组贡献 学术背景 癌症是一种复杂的疾病,其进展是由细胞的进化驱动的,这些细胞通过获得生长优势的适应性而被选择。传统上,癌症进化的研究主要集中在基因突变上,认为突变是驱动肿瘤进化的主要因素。然而,越来越多的证据表明,非遗传因素,如表观遗传改变和基因表达的变化,也在癌症进化中起着重要作用。基因表达的适应性变化可能直接影响细胞功能,揭示这些变化有助于理解肿瘤进化中的选择性压力,并为设计更有效的治疗方案提供依据。然而,由于技术限制,尤其是基于批量测序的研究难以区分细胞水平的表达变化和细胞群体组成的变化,单细胞RNA测序(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)为研究基因表达的进化提供了新的机会。 本文的研究团队通过构建...

放疗诱导的TREM1+单核-巨噬细胞在直肠癌中的作用

放疗联合免疫化疗在局部晚期直肠癌中介导TREM1+单核-巨噬细胞的可塑性研究:一项综合性多组学研究 背景介绍 直肠癌是全球第二大癌症相关死亡的主要诱因,占所有结直肠癌病例的三分之一。尽管手术和新辅助放化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy, CRT)在局部晚期直肠癌(locally advanced rectal cancer, LARC)中的应用得到了广泛认可,但其效果仍然不尽如人意。传统治疗的病理完全缓解率(pathological complete response, pCR)仅在15%-30%,且30%患者会出现远处转移。这些临床难题促使科学家们探索更有效的治疗方案。近年来,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICI...

胶质母细胞瘤中的小胶质细胞和巨噬细胞:景观与治疗方向

胶质母细胞瘤中的小胶质细胞和巨噬细胞 学术背景 胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)是中枢神经系统中最常见的原发性恶性肿瘤,具有高度侵袭性和致命性。尽管在手术、化疗和放疗等标准治疗手段下,患者的生存期仍然非常有限,中位生存期仅为12-16个月,五年生存率仅为6.8%。近年来,免疫疗法在其他实体瘤中取得了显著的成功,但在胶质母细胞瘤中却未能显著改善患者的生存率。这主要是因为胶质母细胞瘤的肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)具有“免疫冷”特性,即免疫细胞浸润较少,且肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-Associated Macrophages, TAMs)在肿瘤微环境中占据了主导地位。 TAMs主要由脑内固有的小胶质细胞(Microglia)和外周骨髓来...

尤文肉瘤的免疫治疗新靶点:MIF-CD74轴的整合分析

Ewing肉瘤免疫治疗新靶点的发现 背景介绍 Ewing肉瘤(Ewing’s sarcoma, EWS)是一种常见的儿童骨癌,占儿童癌症的约2%。尽管近年来免疫检查点抑制剂(ICIs)和CAR-T细胞疗法在多种癌症中取得了显著进展,但在Ewing肉瘤中的治疗效果却不尽如人意。Ewing肉瘤的生存率较低,尤其是那些在诊断时已发生转移或对化疗反应不佳的患者,其总体生存率低于30%。因此,寻找新的治疗靶点以改善Ewing肉瘤的治疗效果成为当务之急。 Ewing肉瘤的特征是涉及FET家族基因和ETS家族转录因子(TFs)的基因融合,其中EWSR1-FLI1基因融合在85%的病例中出现。这种基因融合不仅驱动肿瘤的发生,还通过复杂的肿瘤免疫微环境(TIME)影响免疫治疗的效果。因此,深入解析Ewing肉...

胶质瘤微环境中三级淋巴结构的诱导及其在抗胶质瘤免疫中的作用

胶质瘤免疫治疗中的三级淋巴结构诱导及其抗肿瘤免疫作用 背景介绍 胶质瘤(glioma)是一种高度恶性的脑肿瘤,其特点是肿瘤微环境(glioma microenvironment, GME)中淋巴细胞浸润有限,呈现出“免疫荒漠”状态。这种特性使得胶质瘤对多种免疫疗法不敏感,导致治疗效果不佳。近年来,免疫治疗在多种实体瘤中取得了显著进展,但在胶质瘤中的应用仍然面临巨大挑战。尽管针对胶质母细胞瘤(glioblastoma, GBM)的免疫治疗研究已经展开,但仅有不到20%的患者能够从中获得持久的临床益处。因此,如何通过新的免疫治疗策略促进肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TILs)在GME中的浸润,并将GME从免疫抵抗状态转变为免疫激活状态,成为了当...

米尔替福辛通过靶向T细胞的生物能量状态重振耗竭的T细胞

米尔替福辛通过靶向T细胞的生物能量状态重振耗竭的T细胞

学术背景 T细胞耗竭(T cell exhaustion)是免疫治疗领域中的一个重要挑战,尤其是在癌症治疗中。T细胞耗竭通常发生在T细胞长期暴露于抗原刺激的情况下,导致其功能逐渐丧失,表现为效应功能下降、抑制性受体表达增加、表观遗传特征改变、细胞因子产生减少、增殖能力受损以及线粒体呼吸和糖酵解功能抑制。这种现象最初在慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)感染的小鼠模型中被发现,但后来发现其在多种疾病中普遍存在,尤其是恶性肿瘤。耗竭的CD8+ T细胞在表型和功能上具有异质性,其中前体耗竭型T细胞(progenitor-exhausted T cells)仍具有一定的增殖能力,并能对抗PD-1检查点阻断治疗产生反应,而终末耗竭型T细胞(terminally exhausted T cells...

整合多组学数据揭示凋亡小体清除作用在肺腺癌预后和免疫治疗中的意义

肺腺癌中凋亡小体清除特性及其预后与免疫治疗的关联研究 背景与研究动机 肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因,其中肺腺癌(Lung Adenocarcinoma,LUAD)是最常见的组织学亚型。由于疾病的隐匿性和缺乏特异性,大多数肺癌患者确诊时已处于晚期,传统治疗方式(如手术、放疗和化疗)的疗效有限,患者总体生存率较低。近年来,免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors,ICIs)为非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来了希望,但其疗效仍受限于肿瘤微环境(Tumor Microenvironment,TME)的免疫抑制作用。 凋亡小体清除(Efferocytosis,ER)是由吞噬细胞清除凋亡细胞的生物过程,在肿瘤进展中起关键作用。研究表明,ER促进肿瘤免...

针对SNRNP200诱导的剪接失调的靶向治疗为糖酵解型三阴性乳腺癌提供免疫治疗机会

靶向SNRNP200诱导的剪接失调:糖酵解三阴性乳腺癌免疫治疗的新策略 背景 三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中侵袭性最强的亚型,具有极高的复发率和病死率。尽管近年来针对TNBC亚型的研究取得了重要进展,包括通过代谢途径进行亚型划分(如脂代谢型、糖酵解型和混合型),但针对肿瘤代谢的治疗策略在实际应用中仍面临巨大挑战。现有药物如乳酸脱氢酶(LDH)抑制剂在糖酵解型TNBC中虽取得一定疗效,但其副作用对非肿瘤细胞(如基质细胞和免疫细胞)造成的损害,限制了其整体治疗效果。 RNA剪接是调控基因表达的重要机制,其在肿瘤代谢中的作用逐渐被揭示。一些研究显示,剪接体(spliceosome)组成成分的异常是肿瘤中剪接失调的主要原因,且特定剪接基因的调控能够选择性地诱导肿瘤细胞死亡,而不影响正常乳腺上皮细...

表位编辑防护CD123免疫治疗急性髓系白血病

Epitope Prime Editing Shields Hematopoietic Cells from CD123 Immunotherapy: A Novel Therapeutic Strategy for Acute Myeloid Leukemia 研究背景与问题提出 急性髓性白血病(Acute Myeloid Leukemia, AML)是一种以髓系造血干细胞(Hematopoietic Stem and Progenitor Cells, HSPCs)异常分化为特征的恶性血液病,全球范围内发病率持续增加,治疗难度极高。当前标准治疗包括化疗和异基因造血干细胞移植,但复发率较高且复发后的生存期普遍低于18个月,急需新的治疗策略。近年来,靶向治疗(如嵌合抗原受体T细胞治疗,CAR...

TGF-β信号通路的破坏对于人类iPSC来源的NK细胞有效杀死肝细胞癌是必要的

背景介绍 肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是最常见的原发性肝癌类型,五年生存率不到20%,治疗手段极为有限。传统的靶向药物治疗,如索拉非尼和其他激酶抑制剂,虽已用于HCC的治疗,但疗效有限,难以达到根治。近年来,免疫治疗在HCC治疗中获得了关注,然而,针对实体瘤的免疫疗法(如嵌合抗原受体T细胞和自然杀伤细胞)却面临着肿瘤微环境抑制性因素的挑战。在HCC微环境中,高浓度的转化生长因子-β(Transforming Growth Factor Beta, TGF-β)已被证实可抑制免疫细胞的活性,对抗肿瘤免疫的效果造成阻碍。因此,TGF-β信号的抑制可能成为提高免疫疗法效果的重要路径。 本项研究由University of California, San D...