放疗诱导的TREM1+单核-巨噬细胞在直肠癌中的作用
放疗联合免疫化疗在局部晚期直肠癌中介导TREM1+单核-巨噬细胞的可塑性研究:一项综合性多组学研究
背景介绍
直肠癌是全球第二大癌症相关死亡的主要诱因,占所有结直肠癌病例的三分之一。尽管手术和新辅助放化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy, CRT)在局部晚期直肠癌(locally advanced rectal cancer, LARC)中的应用得到了广泛认可,但其效果仍然不尽如人意。传统治疗的病理完全缓解率(pathological complete response, pCR)仅在15%-30%,且30%患者会出现远处转移。这些临床难题促使科学家们探索更有效的治疗方案。近年来,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)在多种恶性肿瘤中的应用展现了良好的前景。然而,对于绝大多数微卫星稳定型(microsatellite stable, MSS)或错配修复功能正常(mismatch repair proficient, pMMR)的直肠癌患者,单一ICIs的疗效显著受限。
放疗已被证实可通过增强抗原呈递和驱动CD8+ T细胞浸润来激活系统性抗肿瘤免疫。与此同时,研究表明肿瘤微环境(tumor immune microenvironment, TIME)中的单核-巨噬细胞(mono-macrophages)群体对治疗反应起着关键作用。然而,这些单核-巨噬细胞亚群的异质性及其功能作用在许多癌种中的尚不明确,尤其在局部晚期直肠癌中更是未被系统探索。因此,本研究旨在利用多组学分析探讨放疗结合免疫化疗(short-course radiotherapy combined with immunochemotherapy, SIC)对LARC中单核-巨噬细胞动态变化及抗肿瘤免疫反应机制的影响。
论文与作者信息
本文由Haihong Wang、Menglan Zhai、Mingjie Li等主导,主要作者隶属于华中科技大学同济医学院附属协和医院放射肿瘤学研究所和癌症中心。文章于2025年1月21日发表在《Cell Reports Medicine》期刊,题为“Phenotypic plasticity and increased infiltration of peripheral blood-derived TREM1+ mono-macrophages following radiotherapy in rectal cancer”,具体DOI为https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101887。
实验研究流程
本研究在多中心III期临床试验(NCT04928807)的框架下进行,采用短程放疗结合免疫化疗(SIC)作为新辅助治疗手段。研究通过多组学手段分析治疗前后LARC患者的外周血及肿瘤组织样本,旨在揭示单核-巨噬细胞亚群在治疗中的动态变化及其与治疗反应的关系。
1. 样本与实验设计
共有59名符合标准的LARC患者被纳入,其中5名患者接受长程放疗联合化疗(long-course radiotherapy, LC),11名患者接受SIC治疗。研究使用多组学分析,包括外周血单核细胞转录组测序(bulk RNA-seq)以及肿瘤浸润免疫细胞的单细胞RNA测序(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)。高通量测序与创新计算工具如Seurat、Monocle3和CellChat均用于解析免疫细胞的动态变化及细胞间通讯。
2. 外周血单核细胞亚群关联的动态变化
文章采用大样本外周血PBMC转录组分析,通过比较治疗前后基因表达谱,发现SIC治疗诱导显著的免疫激活相关基因上调,如与吞噬体形成、TREM1信号传导及TLR通路相关的关键基因。此外,TREM1(triggering receptor expressed on myeloid cells 1)信号通路的激活在实现pCR患者中表现出显著性增强,而未实现pCR患者未见类似趋势。
3. 肿瘤组织免疫群体变化
通过scRNA-seq分析,研究发现SIC治疗显著改变了TIME中的免疫细胞亚群组成,例如单核细胞和CD8+ T细胞显著增加,而Treg和免疫抑制性巨噬细胞显著减少。进一步分析表明,表达TREM1的单核细胞亚群(CCR2+TREM1high MO)在肿瘤内积聚并分化为C1QC+巨噬细胞亚群(C1QC+ TAM),后者具有较强的抗原呈递能力和亲炎性。
4. 功能验证与机制探索
通过小鼠结肠癌移植模型和体外研究验证了TREM1在单核细胞迁移及M1型极化中的作用。研究揭示单核细胞在放疗的招募信号下迁移至肿瘤部位,并进一步分化为特定的TAM亚群。利用TREM1阻断剂LP17,研究验证TREM1信号阻断可显著减少单核细胞的肿瘤浸润和CD8+ T细胞的活性。
主要研究结果
- SIC治疗显著增强抗肿瘤免疫反应,这一效应主要通过TREM1+单核巨噬细胞的招募及炎症相关信号通路的激活实现。
- TREM1介导的单核-巨噬细胞极化直接影响CD8+ T细胞的浸润和功能。
- TREM1+单核细胞在外周血和肿瘤微环境中的动态变化与治疗响应密切相关,为pCR预测提供了一种潜在的全新指标。
研究结论与意义
本研究首次揭示了TREM1+单核-巨噬细胞在放疗结合免疫化疗响应中的关键作用和动态变化机制。研究提出TREM1+单核细胞可作为预测LARC患者治疗反应的有效生物标志物,同时TREM1信号激活及其相关的单核-巨噬细胞分化过程是增强局部放疗和全身性免疫治疗协同作用的重要途径。这不仅对LARC的精准医疗具有重要应用价值,也为其他实体瘤的免疫治疗策略优化提供了新思路。
研究亮点
- 采用创新性多组学分析,系统解析单核-巨噬细胞在SIC治疗中的动态变化。
- 阐明TREM1在调控单核-巨噬细胞迁移与分化及其介导的抗原呈递过程中的核心作用。
- 提出TREM1+单核细胞作为LARC治疗反应的预测生物标志物,为临床个体化治疗提供潜在依据。