Regorafenib在BRAF突变实体肿瘤患者中的应用：TAPUR研究结果总结 背景介绍 BRAF基因属于细胞质丝氨酸-苏氨酸激酶家族，通过激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路（MAPK），调节细胞增殖和存活。BRAF突变可导致其异常活化，促进肿瘤生成。BRAF突变分为三类：I类为V600位点突变，Ras非依赖性激活单体；II类突变为Ras非依赖性激活二聚体；III类是激酶缺陷性突变，促进CRAF激活。BRAF突变常见于黑色素瘤（约40%）、甲状腺癌、结直肠癌（CRC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和胆管癌。 Regorafenib是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能靶向ABL、DDR2、EGFR、EPHA2、FGFR、KIT、PDGFR、PTK5、RAF、RET、SAPK2、TIE2、TRKA...

选择性基因驱动器编程肿瘤进化以主动对抗药物耐药性 随着肿瘤的发展，针对癌症的靶向疗法通常会因药物抵抗性的进化而失败。本研究展现了一种可重复操纵肿瘤进化以设计治疗机会的方式，即使在遗传异质性预先存在的情况下。我们开发了一种选择性基因驱动器系统，可以稳定地引入到癌细胞中，由两个基因（或开关）组成，将可诱导的适应性优势与共享的适应性成本相耦合。利用随机模型的进化动力学，我们确定了选择性基因驱动器的设计准则，并建造了可以利用多个已批准的酪氨酸激酶抑制剂选择性压力的原型，并采用了多种治疗机制，如前药催化和免疫活性诱导。我们证明选择性基因驱动器能在体外消除多种形式的遗传抗性。最终，我们展示了在小鼠实体瘤模型中，模型引导的开关激活可以有效针对预先存在的抗性。这些结果为进化引导的抗癌治疗确立了选择性基因驱动...

新型药物重新定位方法的网络构建与应用研究 背景 在COVID-19大流行期间，研究人员和制药公司致力于开发治疗和疫苗。药物重新定位由于捷径被认为是快速有效的应对策略。药物重新定位试图发现已批准药物的新用途，被认为比传统药物发现路径更廉价且更迅速[1–3]。例如，瑞德西韦和地塞米松就是两种成功的重新定位药物[4–6]。虽然全球疫情逐渐转向地方性阶段，病毒传播仍在继续。快速发现候选药物并提供给医学或制药领域的专家进行研究的重要性已被COVID-19大流行深刻地提醒了我们[7]。 随着生物学机制的进步和生物医学知识的收集，更准确和精确的基于计算的药物重新定位成为可能。网络药物学（network medicine）通过观察生物实体（如药物、基因和疾病）之间的复杂关系，提供候选药物[8–11]。但在新...

超分子组装激活的单分子磷光共振能量转移用于近红外靶向细胞成像 在近几年，纯有机磷光共振能量转移（Phosphorescence Resonance Energy Transfer, pret）研究成为了一个热门课题。本文中，作者们通过客体分子烷基桥连的甲氧基四苯乙烯苯基吡啶衍生物（tpe-dpy），不同参数的葫芦脲（Cucurbit[n]uril, n = 7, 8），以及β-环糊精修饰的透明质酸（Hyaluronic Acid, hacd），构建了一个具有大斯托克斯位移（367nm）和近红外（NIR）发射的单分子pret系统。作者们通过这种系统成功应用于癌细胞的线粒体靶向成像。 研究背景 超分子组装因其在分子识别、催化、荧光材料、医学和传感中的重要应用而长期备受关注。特别是基于大环化合物的...

神经细胞生长糖胺聚糖水凝胶促进严重创伤性脑损伤后的功能恢复 创伤性脑损伤（TBI）是一种严重的神经系统疾病，其治疗的复杂性多年来困扰着医学界。创伤性脑损伤不仅会导致患者立即的神经功能丧失，还会引起长时间的组织萎缩，导致长期残疾。为了解决这一问题，研究者们一直在探索如何促进脑组织的修复与功能恢复。本次，我们将介绍《neuritogenic glycosaminoglycan hydrogels promote functional recovery after severe traumatic brain injury》这篇发表在Journal XX上的研究论文。 一、研究背景与目的 创伤性脑损伤（TBI）分为轻度、中度和重度，而严重创伤性脑损伤（sTBI）不仅引发神经细胞的快速死亡，还导致脑...

利用脂质纳米粒子-mRNA制剂清除ROS加速糖尿病创面愈合 糖尿病伤口是高血糖患者的常见并发症，具有高发病率和高复发率，给全球经济带来了巨大损失。现有的治疗方法，包括伤口卸荷和生长因子疗法，虽然在临床试验中显示了缩短愈合时间的效果，但它们的广泛应用受到了成本和潜在副作用的限制。因此，急需开发一种更为有效、安全且方便的糖尿病伤口管理方法。 在复杂的伤口微环境中，治疗挑战主要来源于反应性氧类（reactive oxygen species, ROS）的不受控积累以及持续的炎症。这种病理微环境导致了过度的氧化应激和缺血性新生血管形成，进而延迟伤口愈合。此项研究的目的是通过开发富有反应性的ROS响应的脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles, LNP）和mRNA制剂，调节伤口内的ROS和...

这项研究围绕蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT9展开,揭示了PRMT9在急性髓系白血病(AML)中的重要作用及其作为一个潜在的抗癌靶点。研究人员发现,PRMT9在AML干细胞和白血病细胞中表达水平显著升高。通过基因编辑和化学探针的方式,他们发现抑制PRMT9不仅可以抑制癌细胞的生存,还可以诱导癌细胞的DNA损伤和细胞循环阻滞,激活了细胞内的cGAS-STING信号通路,从而引发I型干扰素反应,激活树突状细胞并刺激T细胞免疫。 该研究由约翰霍普金斯大学的Ling Li博士和其合作者共同完成,相关成果发表于2024年4月出版的《自然-癌症》杂志上。 研究细节如下: 研究背景介绍 研究人员注意到,尽管目前的抗癌疗法能够杀伤大部分癌细胞,但仍难以彻底根治,因为癌细胞可能通过未知机制劫持正常的精氨酸甲基化...

从事早期药物发现的科研人员面临着一个巨大挑战,即在大约10的60次方种可能的分子结构中寻找具有药理活性的候选分子。一种成功的解决方案是从较小的”片段”分子着手,这种策略被称为基于片段的药物设计(FBDD)。在FBDD过程中,首先需要利用计算机筛选出与目标蛋白口袋结合的片段,然后再将这些片段连接成单个化合物。连接片段时,需要考虑片段的几何构象以及蛋白质口袋的结构,以设计出高亲和力的潜在药物分子。 这篇论文介绍了一种名为DiffLinker的新型分子线酶(linker)设计方法。它是一种三维Equivariant Diffusion模型,能够给定任意数量的断开的片段,生成连接这些片段的线酶结构。与之前的基于自回归的方法不同,DiffLinker能一次性生成连接两个或更多片段的线酶,无需预先确定线...

通过靶向LGR4克服结直肠癌的获得性耐药 研究背景: 获得性药物耐药是癌症治疗的主要障碍,也是癌症死亡的主要原因。但耐药机制多种多样,如何特异性地针对耐药癌细胞仍是一大临床难题。Wnt通路活化可维持癌stammm细胞存在并诱导化疗耐药,因此靶向Wnt通路被视为一种有前景的克服肿瘤耐药的策略。 研究者和发表情况: 该研究由南开大学陈泉教授课题组完成,论文发表于2024年4月份的《自然-癌症》杂志。论文通讯作者为南开大学陈泉教授、中国科学院动物研究所杜雷研究员和南开大学胡刚教授。 研究流程: 1) 研究者建立了一个包括22例结直肠癌患者源来的肿瘤干株库,并通过反复暴露于低剂量化疗药物,诱导部分肿瘤干株获得耐药表型。 2) 转录组学分析发现,获得性耐药肿瘤干株中Wnt通路关键蛋白LGR4显著升高。...