学术背景 DNA损伤修复（DDR, DNA Damage Repair）是维持基因组稳定的核心机制，其功能异常与癌症发生发展密切相关。Valosin-containing protein（VCP/p97）作为AAA+ ATP酶家族成员，在DDR过程中通过识别泛素化蛋白并招募修复因子（如53BP1、BRCA1等）发挥关键作用。然而，VCP在胞质合成后如何转运至细胞核的机制尚未阐明。同时，核转运受体Karyopherin β1（KPNB1）在多种癌症中高表达，但其在DDR中的具体调控机制亦不明确。本研究旨在揭示VCP核转运的分子机制，并开发靶向该通路的小分子抑制剂。 论文来源 本论文由四川大学华西医院甲状腺外科Xing Zhichao、生物治疗国家重点实验室Ye Haoyu、Wu Wenshua...

学术背景 RNA作为遗传信息载体和功能分子，长期以来被认为是”不可成药”的靶点。近年来，随着对RNA结构生物学认识的深入，科学家们开始探索靶向RNA的小分子药物开发。然而，这一领域面临三大核心挑战：(1) 缺乏系统化的RNA-配体识别规律；(2) 大尺寸RNA-小分子复合物的高分辨率结构解析困难；(3) 功能性RNA配体的筛选方法有限。 本研究针对真菌病原体中广泛存在的group I intron（I类内含子）这一特殊RNA结构，通过整合高通量筛选、药物化学和冷冻电镜技术，首次实现了对大型催化性RNA的从头配体设计及高分辨率结构解析。该工作为RNA靶向药物开发提供了重要的分子机制模板。 论文来源 本研究成果由Yale大学Anna Marie Pyle教授团队领衔完成，第一作者为Tianshu...

学术背景 G蛋白偶联受体（GPCRs）是人体内最大的膜蛋白家族，通过异源三聚体G蛋白（由Gα、Gβγ亚基组成）传递胞外信号。G蛋白作为分子开关，其活性状态由GTP/GDP循环调控： - 失活态：Gα结合GDP并与Gβγ形成稳定复合物 - 激活态：GPCR催化GDP释放后Gα结合GTP，与Gβγ解离 长期以来，特异性抑制G蛋白信号的工具匮乏。天然环肽FR900359（FR）和YM-254890（YM）虽能高效抑制Gq/11亚家族，但其分子机制尚未完全阐明。传统观点认为它们仅通过”楔入”Gα的GTP酶域和α螺旋域阻止GDP释放（即GDI功能）。本研究旨在揭示这些抑制剂是否通过稳定Gα-Gβγ界面发挥更广泛的调控作用。 论文来源 该研究由多国团队合作完成，通讯作者为Gebhard Schertle...

学术背景与研究动因 近年来，蛋白质-配体对接（protein–ligand docking）作为虚拟药物筛选（virtual drug screening）和结构基础新药研发（structure-based drug discovery）的核心技术，得到了迅速发展。随着大规模高通量筛选技术的应用，药物发现的效率有所提升，但新药开发依然面临成本高昂、周期漫长、转化率有限等问题。传统的小分子对接方法多基于蛋白质与配体三维结构及能量函数的评估，但如何进一步提升对接的精准度，是该领域持续努力解决的关键技术难题。 与此同时，冷冻电镜（cryo-electron microscopy, cryo-EM）技术以其无需结晶、可解析膜蛋白与大分子复合物等特点，已发展为结构生物学的重要手段。虽然部分冷冻电镜密度...

学术背景 磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）是现代医学诊断中的重要工具，其效果在很大程度上依赖于造影剂（Contrast Agents, CAs）的使用。传统的MRI造影剂主要基于钆（Gd）的配合物，尽管这些造影剂在临床中广泛应用，但其长期安全性存在争议，特别是在肾功能不全的患者中，可能引发肾源性系统性纤维化（Nephrogenic Systemic Fibrosis, NSF）。因此，开发基于过渡金属的新型MRI造影剂成为了研究热点。过渡金属（如铁、锰）不仅在地球上储量丰富，且具有多种氧化态，能够响应生物环境中的氧化还原变化，从而设计出“智能”造影剂。 此外，肿瘤微环境中的氧化还原失衡是癌症进展和耐药性产生的重要驱动因素。因此，开发能够实时监测组织...