质子偶联叶酸转运蛋白失活突变及其功能恢复补偿突变的机制探讨

研究背景与问题提出 遗传性叶酸吸收不良 (Hereditary Folate Malabsorption, HFM) 是一种罕见的常染色体隐性遗传病,主要表现为肠道对叶酸的吸收障碍以及脑脊液中叶酸转运受阻。这种疾病是由于编码质子偶联叶酸转运蛋白(Proton-Coupled Folate Transporter, PCFT-SLC46A1)的基因发生功能丧失突变引起的。了解这些突变对PCFT结构和功能的影响对于揭示HFM的病理机制至关重要。 近年来,通过冷冻电镜技术获得了鸡源PCFT(Gallus Gallus PCFT, GPCFT)的高分辨率结构,其与人类PCFT(Human PCFT, HPCFT)具有58%的序列同源性。这为研究HPCFT的功能缺陷突变提供了新的契机。此前的研究主要依...

神经退行性疾病中铁和其他金属离子的稳态与代谢

神经退行性疾病中铁及其他金属离子的稳态与代谢 学术背景 神经退行性疾病(如帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病)伴随着神经元的死亡和功能的逐渐丧失,导致认知、运动和感觉功能的退化。金属离子(如铁、锰、铜和锌)在中枢神经系统的多种生理过程中起着至关重要的作用,包括能量代谢、蛋白质合成、DNA复制、膜蛋白构建、髓鞘和神经递质合成等。然而,金属离子的稳态一旦被破坏,无论是过量还是不足,都会对神经元产生有害影响,导致氧化应激、铁死亡、铜死亡、细胞衰老或神经炎症等过程,进而促进神经退行性疾病的发展。 自1924年首次在帕金森病(PD)患者的大脑中观察到铁沉积以来,越来越多的研究表明,铁、锰、铜和锌等金属离子在神经退行性疾病中的异常积累或耗竭与疾病的病理机制密切相关。特别是近年来,铁死亡和...

机器学习与验证性因子分析显示丁丙诺啡对雄雌肥胖C57BL/6J小鼠运动与焦虑行为的影响

近年来,随着全球范围内药物滥用的增加,尤其是阿片类药物的滥用,科学家们越来越关注这类药物的神经行为学影响。其中,丁丙诺啡(Buprenorphine)作为一种阿片类药物,被广泛用于阿片类成瘾的药物治疗。然而,丁丙诺啡除了其镇痛和成瘾治疗作用外,还被报告可能对焦虑症状有一定的临床管理作用。尽管焦虑是人类中高度普遍的疾病,但焦虑作为一种潜在的心理建构,无法直接测量,尤其是在动物模型中。因此,本研究旨在通过结合机器学习技术和验证性因子分析(Confirmatory Factor Analysis, CFA)来评估丁丙诺啡对C57BL/6J小鼠运动行为和焦虑样行为的改变作用,并探讨其与剂量、性别和体重的关系。 论文来源 这项研究由来自The University of Tennessee的Ohm S...

基于分子杂交的新型喹唑啉-2-吲哚酮衍生物作为高效选择性PI3Kα抑制剂的研究

新型PI3Kα抑制剂的研究与开发:分子杂交技术引领肺癌治疗新突破 学术背景 癌症,尤其是非小细胞肺癌(NSCLC),是全球范围内第二大致死疾病。目前,化疗作为主要治疗手段,由于其缺乏靶向性,常伴随着严重的毒副作用。因此,开发高效、低毒的新型抗癌药物成为当务之急。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)在细胞生长、增殖和存活中起关键作用,尤其是其α亚型(PI3Kα)的异常激活与多种癌症的发展密切相关。选择性抑制PI3Kα已成为近年来的研究热点,但目前仅有少数PI3Kα抑制剂(如Alpelisib)获批用于临床,且存在选择性不足、副作用大等问题。 分子杂交技术(Molecular Hybridization)是一种将两种或多种药物药效团结合在同一分子中的药物设计方法,能够简化药代动力学,减少药物相互作用,...

DeepBlock:通过深度学习进行毒性控制的理性配体生成方法

深度学习应用于目标蛋白配体生成的最新研究:DeepBlock框架的提出与验证 背景与研究问题 药物发现过程中,寻找能够结合特定蛋白的配体分子(ligand)一直是核心目标。然而,目前的虚拟筛选方法(virtual screening)通常受限于化合物库的规模和化学空间的广度,难以在大规模化学空间中发现符合目标特性的创新化合物。相比之下,去新药设计(de novo drug design)通过从头生成分子结构,为探索现有化合物库之外的化学空间提供了崭新的可能性。 近年来,深度生成模型(deep generative models)在化学分子生成领域取得了显著进展,包括自回归模型(autoregressive models)、变分自编码器(variational autoencoders, VA...

负载Glepaglutide的泡沫在炎症性肠病治疗中的粘膜愈合诱导作用

新型直肠泡沫制剂在炎症性肠病治疗中的应用研究 近年来,炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的发病率逐渐上升,该病以肠道粘膜损伤、慢性炎症及复发性发作为主要特征,目前仍缺乏一种理想的治疗手段。研究人员发现了一种名为胰高血糖素样肽-2(glucagon-like peptide 2, GLP-2)的33氨基酸多肽,其具有刺激肠道生长、修复肠粘膜和增强上皮细胞完整性的功效。然而,GLP-2在体内仅有极短的半衰期(7分钟),使其在临床治疗中受到了极大的限制。为解决这一难题,研究者们开发了一种GLP-2的长效类似物——Glepaglutide(GL),其通过氨基酸替换显著延长了体内半衰期(达50小时)。但由于Glepaglutide需通过皮下注射给药,这给患者的...

基于仿生海洋粘附蛋白涂层的抗皮肤光老化疗效及细胞机制

利用仿生海洋粘附蛋白涂层进行皮肤光老化防治的研究成果 皮肤光老化是当前全球面临的重大健康问题之一,尤其对于长期暴露在户外紫外线(UV)辐射下的人群而言,其表现包括胶原蛋白的减少、皱纹增加、皮肤弹性丧失、结构性减弱等。这些生理变化不但影响个体的外貌,还增加了相关并发症的风险。然而,尽管日常生活中已应用防晒品、局部药物(如维甲酸)和抗氧化剂等治疗方案,但目前仍无一种真正高效且持久的皮肤光老化防治策略可供应用。 针对上述挑战,本文的研究聚焦于一种新型仿生海洋粘附蛋白涂层,并探讨其在皮肤光老化防治领域的潜力。这项研究由Bo Xue带领的研究团队完成,作者来自中国海洋大学(Ocean University of China)的College of Marine Life Science。本文发表于20...

下一代口腔溃疡管理:冷等离子体(CAP)结合纳米凝胶药物的炎症调节

下一代口腔溃疡管理的新突破:冷等离子体与纳米凝胶药物系统的融合应用 背景介绍 口腔溃疡是人类最常见的黏膜疾病之一,对患者的生活质量产生显著影响。根据流行病学研究数据,约有27.9%的成年人遭受口腔溃疡的困扰。虽然在大多数人群中,这种疾病可以在一到两周内自愈,但对一些患有糖尿病、癌症、病毒感染和自身免疫疾病的患者来说,口腔溃疡可能会发展为慢性、反复发作的病症,甚至引发更严重的全身性健康问题,如营养不良和脱水。此外,治疗头颈部癌症的患者中,高达65%会因疗法引发严重的口腔黏膜炎,其产生的溃疡常伴剧烈疼痛和饮食困难,导致患者的生活质量严重下降。 目前,市场上用于治疗口腔溃疡的药物,例如口腔膜剂、喷雾剂、粉末和药膏,普遍面临药效短、药物粘附性差、渗透效果不足的问题。这些局部治疗方案因口腔内部湿润和动...

基于MIL-100(Fe)纳米颗粒的3合1新冠肺炎联合治疗策略

基于MIL-100(Fe)的新型肺部抗SARS-CoV-2治疗策略探索 全球公共卫生领域近年来面临许多严峻挑战,尤其是2019年以来由SARS-CoV-2冠状病毒引发的新冠疫情。在该疫情中,病毒的高传播性和持续存在性暴露了目前预防及治疗手段的瓶颈。这一状况也突显了亟需研发更加高效且创新的治疗方法,以应对未来可能爆发的全球传染病。在此背景下,纳米医学(nanomedicine)技术的崛起为传统方法提供了替代方案。纳米载药系统的设计具有改善药物稳定性、优化药物分布及药代动力学特征的潜力,从而提升治疗效果并降低副作用。然而,尽管金属有机框架(MOFs, Metal–Organic Frameworks)在癌症和感染等复杂疾病治疗中展现了巨大潜力,其作为潜在抗病毒治疗平台的研究仍处于初级阶段。为此,...

一种通过双通道乳酸去除策略逆转血管高通透性以治疗脂多糖诱导的脓毒症的新方法

基于双通道乳酸去除策略的创新性败血症治疗研究 背景介绍 败血症(sepsis)是由宿主对血液感染的免疫反应失调引发的多器官功能障碍,这种严重疾病长期威胁着全球范围内的公共健康。尽管现代医学取得了诸多进展,但败血症的诊断和治疗依然充满挑战。据统计,败血症每年导致全球约1100万人死亡,占全球总死亡人数的约五分之一。在重症监护病房(ICU)中,败血症的死亡率仍高达25%-30%。目前的临床治疗措施主要集中在对症治疗,如早期液体复苏和广谱抗生素的使用。然而,由于抗生素耐药性、系统性免疫紊乱以及缺乏特效药物等因素,现有治疗方法未能显著降低败血症的高死亡率和高发病率。 乳酸(lactate)作为败血症的关键生物标志物,其在血液中的累积与败血症的死亡率和血管通透性有直接关系。在病理生理学中,乳酸的过量积...