基于分子杂交的新型喹唑啉-2-吲哚酮衍生物作为高效选择性PI3Kα抑制剂的研究

化学 药物化学 医学 肿瘤学 药学
分子杂交 喹唑啉 2-吲哚酮 PI3Kα抑制剂 非小细胞肺癌

新型PI3Kα抑制剂的研究与开发：分子杂交技术引领肺癌治疗新突破

学术背景

癌症，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），是全球范围内第二大致死疾病。目前，化疗作为主要治疗手段，由于其缺乏靶向性，常伴随着严重的毒副作用。因此，开发高效、低毒的新型抗癌药物成为当务之急。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）在细胞生长、增殖和存活中起关键作用，尤其是其α亚型（PI3Kα）的异常激活与多种癌症的发展密切相关。选择性抑制PI3Kα已成为近年来的研究热点，但目前仅有少数PI3Kα抑制剂（如Alpelisib）获批用于临床，且存在选择性不足、副作用大等问题。

分子杂交技术（Molecular Hybridization）是一种将两种或多种药物药效团结合在同一分子中的药物设计方法，能够简化药代动力学，减少药物相互作用，并增强药物与靶标的亲和力。喹唑啉（Quinazoline）和2-吲哚酮（2-Indolinone）作为两种具有显著抗肿瘤活性的杂环化合物，已在抗癌药物研发中展现出巨大潜力。近年来，通过分子杂交技术构建新型PI3Kα抑制剂，成为开发高效、低毒抗癌药物的重要途径。

论文来源

本论文由Changqun Liu、Yuening Cao、Yi Zuo等共同撰写，作者团队来自成都中医药大学（State Key Laboratory of Southwestern Chinese Medicine Resources, School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine）、西部战区总医院（The General Hospital of the Western Theater Command PLA）和深圳大学第一附属医院（The First Affiliated Hospital of Shenzhen University）。论文于2024年3月2日在线发表于《Journal of Advanced Research》杂志。

研究流程

  1. 分子杂交与化合物合成
    研究团队通过分子杂交技术，将喹唑啉与2-吲哚酮结合，设计并合成了26种新型杂化化合物（QHIDs）。合成过程包括多个步骤，如硝基还原、缩合反应、烷基化等，最终获得目标化合物。所有化合物的结构均通过核磁共振（NMR）和质谱（LCMS）进行了确认。

  2. 体外抗肿瘤活性评估
    使用MTT法检测了26种QHIDs在6种高表达PI3K的癌细胞系（B16、MCF-7、HCT116、H22、PC-3、A549）中的细胞毒性，并计算了IC50值。结果表明，化合物8（Compound 8）对多种癌细胞具有显著的增殖抑制作用，尤其是对A549细胞（IC50值为0.64 μM），其活性显著优于已上市的Gefitinib（IC50值为49.94 μM）。

  3. PI3Kα激酶抑制活性检测
    利用ADP-Glo™脂质激酶系统检测了QHIDs对PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ的抑制活性。结果显示，化合物8对PI3Kα的抑制活性最强（IC50值为9.11 nM），并且对PI3Kα的选择性显著高于其他亚型（PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ的选择性分别为10.41、16.99和37.53倍）。

  4. 分子对接模拟
    通过分子对接技术研究了化合物3和化合物8与PI3Kα的结合模式。结果表明，化合物8通过多个相互作用位点与PI3Kα紧密结合，尤其是其2-吲哚酮结构与PI3Kα的关键残基（如Arg852）形成氢键，这可能是其高选择性的重要原因。

  5. 体内抗肿瘤实验
    在小鼠体内建立非小细胞肺癌（NSCLC）模型，分别给予PBS、Gefitinib和化合物8（15 mg/kg、30 mg/kg）治疗。结果显示，化合物8显著抑制了肿瘤的生长，并且在治疗过程中未观察到明显的毒副作用。

主要结果

  1. 化合物8对多种癌细胞具有显著的增殖抑制作用：其对A549细胞的IC50值为0.64 μM，活性显著优于Gefitinib。
  2. 化合物8对PI3Kα具有高选择性和强抑制活性：其IC50值为9.11 nM，选择性显著高于其他PI3K亚型。
  3. 化合物8通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路诱导细胞凋亡：其能够显著降低PI3K、AKT和mTOR的磷酸化水平，并激活线粒体凋亡通路。
  4. 化合物8在体内表现出显著的抗肿瘤效果且无毒性：小鼠实验中，化合物8显著抑制了肿瘤的生长，未观察到明显的毒副作用。

结论与意义

本研究通过分子杂交技术成功构建了一系列具有显著抗肿瘤活性和高选择性的PI3Kα抑制剂。其中，化合物8作为一种代表性的新型喹唑啉-2-吲哚酮杂化化合物，不仅对PI3Kα具有高选择性和强抑制活性，还能显著抑制非小细胞肺癌的进展。化合物8通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，诱导线粒体功能障碍和细胞凋亡，从而发挥其抗肿瘤作用。此外，化合物8在体内实验中表现出显著的抗肿瘤效果且无毒性，为未来的临床研究奠定了坚实的基础。

研究亮点

  1. 分子杂交技术的创新应用：首次将喹唑啉与2-吲哚酮结合，构建了一系列新型杂化化合物，为PI3Kα抑制剂的开发提供了新思路。
  2. 化合物8的高选择性和强抑制活性：其对PI3Kα的选择性显著高于其他PI3K亚型，且抑制活性优于已上市药物Alpelisib。
  3. 体内外实验验证的抗肿瘤效果：化合物8不仅在体外实验中表现出显著的抗肿瘤活性，还在小鼠体内实验中证实其能够抑制肿瘤生长且无毒性。

本研究为PI3Kα抑制剂的开发提供了新的途径，并为未来治疗非小细胞肺癌的临床研究提供了重要的理论依据。