炎症通路与遗传性骨髓衰竭综合征骨髓微环境
先天性骨髓衰竭综合征中的炎症通路与骨髓微环境：聚焦于慢性炎症的新见解
研究背景与学术意义
先天性骨髓衰竭综合征（inherited bone marrow failure syndromes, IBMFS）是一类以血液干细胞功能障碍导致造血细胞产量减少为特征的遗传性疾病，包括常见的范可尼贫血（Fanconi anemia, FA）、Diamond-Blackfan贫血（Diamond-Blackfan anemia, DBA）和Shwachman-Diamond综合征（Shwachman-Diamond syndrome, SDS）。这类疾病的临床表现覆盖多系统，常涉及贫血、出血、免疫功能下降以及年轻时即罹患恶性肿瘤的高风险。
近年来，随着基因组学和基础医学研究的发展，大家已逐渐明晰这些疾病的遗传基础与干细胞内在功能障碍，但针对骨髓微环境（bone marrow microenvironment, BME）及炎症在疾病发生、发展过程中的作用机制认知却依然有限。骨髓是一个由多种造血和非造血细胞（如间充质干细胞、内皮细胞、外周血管基质细胞等）共同组成的复杂器官。骨髓微环境不仅为造血干细胞（hematopoietic stem cell, HSC）自我更新及分化提供支持，还通过多种可溶性因子调节造血平衡。
在IBMFS患者骨髓中，慢性炎症表现为多种促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子α [TNF-α]、白介素-1β [IL-1β]、白介素-6 [IL-6]、转化生长因子β [TGF-β]、I型干扰素 [IFN-I]、γ干扰素 [IFN-γ]等）持续升高。炎症不仅直接损伤造血系统，还干扰骨髓微环境中间充质干细胞等支持细胞的功能，最终导致造血干细胞耗竭及骨结构发育异常。迫切需要系统性梳理炎症与微环境在IBMFS中的作用与机制，以推动针对慢性炎症的干预治疗策略发展，改善患者预后。因此，本综述性论文聚焦于IBMFS中炎症路径与骨髓微环境的相互作用，综述近年来该领域的最新进展，旨在为未来干预策略提供理论基础。
论文来源与作者介绍
本文题为《inflammatory pathways and the bone marrow microenvironment in inherited bone marrow failure syndromes》（炎症通路与先天性骨髓衰竭综合征中的骨髓微环境），发表在2025年4月29日出版的《STEM CELLS》杂志（2025, 43, sxaf021）。作者团队包括Nicholas Neoman、Hye Na Kim、Jacob Viduya、Anju Goyal、Y Lucy Liu以及Kathleen M Sakamoto，均来自美国斯坦福大学医学院（Stanford University School of Medicine）血液/肿瘤/干细胞移植与再生医学科室。其中Kathleen M. Sakamoto为通讯作者。该论文为应邀发表的concise review（简明综述），以高水平概述了最近五年内相关领域的进展。
内容结构及主要观点梳理
本论文不是单一的原创性实验研究，而是一篇系统性的综述，重点是总结IBMFS中炎症机制及其对骨髓微环境的影响。全文围绕以下主题展开：
一、IBMFS的发病基础与炎症特征
论文首先系统介绍了IBMFS家族性疾病（包括FA、DBA、SDS）的遗传基础、造血障碍表现及高肿瘤风险。尽管三种疾病各自因基因缺陷不同而表现出DNA修复障碍、核糖体蛋白缺陷或核糖体组装异常，但均以慢性细胞应激、活性氧（ROS）积聚及促进炎症的细胞因子过度表达为共性特征。作者论证，异常升高的促炎细胞因子不仅损伤造血干细胞，还影响内皮细胞及间充质干细胞，破坏造血微环境支持功能。文章引用了多项近期研究，如单细胞RNA测序、患者血液和骨髓炎症因子定量、动物模型等，支持炎症在IBMFS病理生理中的核心作用。
支持证据： - 单细胞水平研究发现DBA和FA骨髓中的CD3+ T细胞及CD56+ NK细胞产生大量TNF-α和IFN-γ（文献12）。 - 体外培养显示FA患者来源的MSCs自我更新和分化能力下降，与促炎因素损伤密切相关（文献49、50）。 - 动物模型证实TNF-α及TGF-β上调显著抑制FA和SDS干细胞功能，可被特定抑制剂部分逆转（文献40、13）。
二、各IBMFS子类型炎症机制的详细解析
1. 范可尼贫血（FA）
FA以DNA间链交联修复缺陷为核心，其23个相关基因突变及ALDH2酶功能异常易导致DNA损伤积累。累积的DNA损伤刺激p53/p21信号通路活化，引起细胞周期阻滞与HSPC耗竭。因线粒体功能障碍，ROS不断增加，并伴随抗氧化基因表达下调。FA细胞对TNF-α、TGF-β等促炎因子极为敏感，易发生提前衰老及凋亡。此外，FA患者MSCs分化为脂肪细胞倾向增强，骨生成障碍，不能有效支撑HSPC。研究还指出FA患者内皮细胞发育存在缺陷，参与并加重骨髓衰竭过程。
支持证据： - FA因DNA修复障碍，p53/p21介导的细胞应激增加（文献25）。 - FA细胞活性氧清除能力下降，同步出现骨髓MSCs分化能力障碍（文献26、49）。 - FA患者血清中可检测到高水平TNF-α、TGF-β1, TGF-β3等，抑制造血干细胞生长（文献32、40）。
2. Diamond-Blackfan贫血（DBA）
DBA以核糖体蛋白基因杂合突变为主（如RPS19、RPL11等），严重影响红系造血。蛋白合成障碍引发珠蛋白和血红素合成错配，早期红系细胞内游离血红素积累，ROS水平升高，造成细胞死亡（包括铁死亡）。活性氧介导DNA损伤，进一步激活促炎因子表达。最新单细胞转录组结果进一步揭示，DBA患者骨髓源性MSCs分化异常，是骨发育障碍和易发骨肉瘤的重要机制。
支持证据： - 动物与患者来源细胞均可证实ROS升高及促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、IFN-γ）增加（文献66、69）。 - DBA病人中，抗氧化机制低下导致基因损伤加重，促炎因子用药抑制可缓解部分表型（文献66、69、70）。 - DBA患者常见骨发育异常及骨肉瘤风险上升，提示MSCs损伤（文献72、73）。
3. Shwachman-Diamond综合征（SDS）
SDS由SBDS基因双等位突变引发，干扰核糖体组装。SBDS缺乏增加细胞对DNA损伤和活性氧的敏感性，导致干细胞活性下降，自噬及应激反应异常。血液造血过程中，SBDS缺陷CD34+细胞TNF-α表达显著上调，NF-κB信号介导促炎反应。SDS患者骨髓间充质干细胞支持能力受损，伴随骨质疏松及骨发育障碍。特别值得关注的是补偿性体细胞TP53突变可能帮助缓解部分细胞周期阻滞，但易引发骨髓增生异常等恶性演变。
支持证据： - SBDS缺陷诱发ROS增加，MDS及骨髓变异多见TP53、isochromosome 7q等体细胞突变（文献74、83、84）。 - 动物及iPSC模型显示SBDS不足影响早期造血、内皮细胞生成及MSC分化，炎症信号（s100a8/a9、TGF-β3）持续激活（文献80、88、13）。
三、IBMFS共性和微环境机制整合
作者归纳上述三种IBMFS虽由不同遗传缺陷引起，但共同特征包括： - 发生早：大多于婴幼儿或儿童期发作。 - 慢性炎症与骨髓微环境破坏普遍，表现为多种促炎因子升高，ROS负担增加，HSC耗竭及功能紊乱。 - 间充质干细胞、内皮细胞、生血支持功能及骨生成均受损，导致贫血等表型。 - 高度肿瘤易感性为全体患者共同特征，符合Dameshek悖论（低繁殖疾病患者却更易发展高增殖性肿瘤）。 - 转录组学揭示，尽管遗传学异质，多个疾病出现蛋白合成路径、红氧代谢及应激相关基因表达谱趋同，为全局干预提供理论基础。
四、总结与展望：炎症与骨髓微环境干预的前景
文章强调，IBMFS病理的“共性核心”在于慢性氧化应激（ROS）、细胞周期紊乱及持续的促炎环境。炎症不仅损伤造血干细胞，更削弱了微环境支持能力，加重病情。虽然不同疾病基因背景各异，但炎症通路愈发成为“精准治疗”的新靶点。文章建议，应通过更深入的单细胞组学、细胞生物学、动物模型和临床干预相结合，厘清炎症网络、MSCs微环境破坏的关键节点。抗炎与抗氧化策略、靶向TNF-α、TGF-β等通路的药物研发，有望突破造血功能重建及减少恶性转化的瓶颈。
论文意义与学术价值
理论创新性：本论文系统整合近年基础与临床研究，明确提出炎症通路与骨髓微环境在IBMFS发病中的核心作用，将其作为疾病治疗的新靶点。
方法学价值：论文充分引述单细胞组学、基因编辑、动物模型、转录组与蛋白组学等多元技术，推动了疾病机理认知和药物研发。
临床应用前景：为未来IBMFS治疗模式提供理论依据和实践方向——如干预促炎信号、提升MSCs微环境质量、阻断ROS产生等措施，有望恢复造血稳态、改善儿童患者预后。
学科整合意义：促进遗传学、干细胞生物学、免疫炎症、组织再生四大学科的交叉融合，为其他复杂性造血障碍疾病的研究提供范例。
展望未来：文章呼吁业界关注IBMFS患者炎症靶点和微环境的干预治疗，期望通过科学理解推动临床转化，最终造福患儿。
其他有价值信息
- 本文所有插图均由BioRender绘制，增强了论文的可视化表达和理解效果。
- 论文告知相关研究获NIH、美国血液学会、DOD骨髓衰竭基金、DBA基金、Stanford Maternal Child Health Research Institute和CIRM资助，体现项目研究的权威性与前沿性。
- 作者致谢及利益冲突声明部分，突显作者团队论文撰写严谨性及中立性。
综上所述，这篇发表于《STEM CELLS》的高质量综述，系统性梳理了先天性骨髓衰竭综合征中炎症与微环境互作的分子机制，突出了慢性炎症作为干预治疗新靶点的科学价值与现实意义，对推动基础及临床研究进展具有重要参考价值。