ILC2通过AREG促进脑卒中后神经修复

神经病学 生命科学 医学 免疫学
神经修复 ILC2 神经干细胞 中风 神经祖细胞 脑损伤 治疗策略

学术背景

脑卒中（stroke）是全球范围内导致成人残疾的主要原因之一，其核心问题是神经元的损伤和神经功能障碍。尽管脑卒中后的神经再生（neurogenesis）和神经修复（neurorepair）过程被认为对恢复至关重要，但其具体机制尚未完全阐明。近年来，研究表明免疫细胞在脑卒中后的神经修复中扮演了重要角色，尤其是先天淋巴样细胞（Innate Lymphoid Cells, ILCs）中的第二组先天淋巴样细胞（Group 2 Innate Lymphoid Cells, ILC2s）。ILC2s在多种生理和病理条件下显示出其重要性，包括组织修复和免疫调节。然而，ILC2s在中枢神经系统中的作用，尤其是在脑卒中后的神经修复中的作用，仍未被充分研究。

本研究的目的是探讨ILC2s在脑卒中后神经修复中的潜在作用，并揭示其具体机制。研究人员假设，ILC2s通过分泌特定的细胞因子，如双调蛋白（Amphiregulin, AREG），促进神经干细胞和祖细胞（Neural Stem and Progenitor Cells, NSPCs）的增殖，从而改善脑卒中后的神经功能恢复。

论文来源

本论文由Gaoyu Liu、Huachen Huang、Ying Wang等作者共同完成，作者团队来自重庆医科大学附属第一医院、天津医科大学和中山大学第七附属医院等机构。论文于2025年6月4日发表在Neuron期刊上，题为“ILC2 Instructs Neural Stem and Progenitor Cells to Potentiate Neurorepair After Stroke”。该研究得到了中国国家自然科学基金等多项资助。

研究流程

1. 脑卒中模型建立与ILC2s的动态变化

研究首先建立了短暂性大脑中动脉闭塞（Middle Cerebral Artery Occlusion, MCAO）小鼠模型，模拟脑卒中后的缺血性损伤。通过流式细胞术（Flow Cytometry）分析，研究人员发现ILC2s在脑卒中后的恢复阶段（第7天至第28天）显著增加，尤其是在病变核心区和脑室下区（Subventricular Zone, SVZ）。此外，ILC2s在脑卒中后的慢性阶段表现出更强的细胞因子产生能力，尤其是IL-5和IL-13。

2. ILC2s缺陷对神经功能的影响

为了研究ILC2s在脑卒中后的作用，研究人员使用了ILC2缺陷小鼠（Rorafl/flIl7rcre/+）。与对照组相比，ILC2缺陷小鼠在脑卒中后表现出更严重的神经功能缺损，包括运动功能和认知功能的显著下降。通过磁共振成像（MRI）和神经功能评分（Modified Neurological Severity Score, mNSS）等评估手段，研究人员证实了ILC2缺陷小鼠在脑卒中后的神经功能恢复受损。

3. ILC2s通过AREG促进神经干细胞增殖

进一步的机制研究表明，ILC2s通过分泌AREG促进NSPCs的增殖。通过体外共培养实验，研究人员发现ILC2s能够显著增加神经球（Neurospheres）的大小和NSPCs的增殖能力。此外，使用AREG或EGFR抑制剂（EGFR-in-70）的实验进一步证实了AREG-EGFR轴在ILC2s介导的神经再生中的关键作用。

4. ILC2s的转录组分析

通过单细胞RNA测序（Single-cell RNA Sequencing, scRNA-seq）和批量RNA测序（Bulk RNA Sequencing），研究人员分析了ILC2s在脑卒中后的转录组变化。结果显示，脑内ILC2s表达与神经再生相关的基因，尤其是AREG。此外，ILC2s的转录组特征与外周淋巴组织中的ILC2s显著不同，表明脑内ILC2s具有独特的免疫功能。

5. AREG的治疗潜力

为了验证AREG的治疗潜力，研究人员在脑卒中后第4天向小鼠注射AREG。结果显示，AREG显著改善了ILC2缺陷小鼠的神经功能恢复，并增加了NSPCs和神经母细胞（Neuroblasts）的增殖。此外，AREG的施用还减少了脑卒中后的病变范围，进一步支持了AREG在神经修复中的重要作用。

主要结果

  1. ILC2s在脑卒中后的动态变化：ILC2s在脑卒中后的恢复阶段显著增加，尤其是在病变核心区和SVZ。
  2. ILC2s缺陷对神经功能的影响：ILC2缺陷小鼠在脑卒中后表现出更严重的神经功能缺损。
  3. ILC2s通过AREG促进神经干细胞增殖：ILC2s通过分泌AREG促进NSPCs的增殖，AREG-EGFR轴在这一过程中起关键作用。
  4. ILC2s的转录组特征：脑内ILC2s表达与神经再生相关的基因，尤其是AREG。
  5. AREG的治疗潜力：AREG显著改善了脑卒中后的神经功能恢复，并促进了NSPCs的增殖。

结论与意义

本研究首次揭示了ILC2s在脑卒中后神经修复中的重要作用，并阐明了其通过AREG-EGFR轴促进神经再生的具体机制。这一发现为脑卒中后的神经修复提供了新的治疗策略，即通过增强ILC2s的功能或直接施用AREG来促进神经再生和功能恢复。此外，研究还揭示了脑内ILC2s与外周ILC2s在免疫功能上的差异，为进一步研究ILC2s在中枢神经系统中的作用奠定了基础。

研究亮点

  1. ILC2s在脑卒中后的神经修复中起关键作用：研究发现ILC2s通过分泌AREG促进NSPCs的增殖，从而改善脑卒中后的神经功能恢复。
  2. AREG-EGFR轴的机制揭示：研究阐明了AREG通过EGFR信号通路促进神经再生的具体机制。
  3. ILC2s的转录组特征：脑内ILC2s具有独特的转录组特征，与外周ILC2s显著不同。
  4. AREG的治疗潜力：AREG的施用显著改善了脑卒中后的神经功能恢复，具有重要的临床应用价值。

其他有价值的信息

本研究还发现，ILC2s在脑卒中后的恢复阶段通过促进NSPCs的增殖和分化，进一步增强了神经再生过程。此外，研究还揭示了ILC2s与其他免疫细胞（如调节性T细胞）在脑卒中后的相互作用，为未来的免疫治疗研究提供了新的方向。

本研究为脑卒中后的神经修复提供了新的理论基础和治疗策略，具有重要的科学和临床意义。