Modélisation et validation in silico de l'effet du courant potassique activé par le calcium sur la repolarisation ventriculaire dans les myocytes défaillants

Effet des canaux potassiques activés par le calcium (canaux SK) sur la repolarisation dans les myocytes ventriculaires en insuffisance cardiaque — Une étude basée sur la modélisation computationnelle

Contexte et importance académique de la recherche

L’insuffisance cardiaque (IC, en anglais heart failure, HF) est une maladie cardiaque sévère et fréquente, caractérisée par une détérioration globale de la fonction électrophysiologique et contractile du cœur. Cet état pathologique conduit non seulement à un affaiblissement de la fonction de pompage cardiaque, incapable de satisfaire les besoins physiologiques et métaboliques de l’organisme, mais s’accompagne aussi souvent d’autres maladies métaboliques ou cardiaques, dont la fibrillation auriculaire (FA, atrial fibrillation, AF) est la plus courante. Il est à noter que la coexistence de FA chez les patients avec IC à fraction d’éjection réduite augmente encore le risque de mortalité. Par conséquent, approfondir la compréhension des caractéristiques électrophysiologiques du cœur en situation d’IC et de leurs mécanismes de régulation est d’une importance capitale pour réduire le risque d’arythmies létales et améliorer les stratégies thérapeutiques.

Dans la recherche en électrophysiologie cardiaque, les canaux potassiques à petite conductance activés par le calcium (small conductance calcium-activated potassium channels, canaux SK) suscitent un intérêt croissant ces dernières années. Les canaux SK appartiennent à la famille des canaux potassiques sélectifs. Mécaniquement, ils sont dépourvus de capteur de voltage et sont uniquement régulés par la concentration intracellulaire de calcium. Les canaux SK sont largement exprimés dans les oreillettes et les ventricules humains, mais leur rôle physiologique et pathologique n’a pas encore été entièrement élucidé. Les recherches ont confirmé que, dans le tissu cardiaque sain, les canaux SK sont “dormants”, alors qu’en cas de pathologie cardiaque (insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire, etc.), ils sont régulés à la hausse (augmentation de l’expression et de la sensibilité au calcium), ce qui suggère un rôle particulier dans ces maladies. Par exemple, il a été rapporté que le blocage des canaux SK dans des conditions d’insuffisance cardiaque peut induire une prolongation significative de la durée du potentiel d’action ventriculaire (action potential duration, APD), mais qu’il n’y a pas d’effet notable en condition physiologique. Ces constats suggèrent que la régulation accrue des canaux SK en pathway pathologique pourrait représenter un mécanisme adaptatif destiné à raccourcir l’APD lorsque la réserve de repolarisation est réduite, restaurant ainsi la stabilité électrique du cœur. Cependant, l’influence potentiellement pro-arythmogène ou anti-arythmogène des canaux SK en IC reste indéterminée — c’est là une des problématiques majeures des recherches cardio-électrophysiologiques actuelles.

Les techniques expérimentales conventionnelles (comme le patch-clamp) ont permis d’éclairer certains mécanismes mais se heurtent à des limites : nombre réduit d’échantillons, difficulté de modélisation des pathologies, etc. Il est donc devenu crucial de recourir à la modélisation numérique (in silico models) qui permet, de la cellule au tissu, de simuler dynamiquement le potentiel d’action cardiaque et d’analyser en détail comment les fluctuations de certains courants ioniques induisent des arythmies. Notamment pour les myocytes ventriculaires humains en IC, de nombreux modèles spécifiques ont été élaborés mais la plupart ne prenaient pas explicitement en compte le courant SK. Ainsi, la quantification et la validation d’une description dynamique des canaux SK constituent une avancée déterminante pour l’étude des mécanismes de remodelage électrophysiologique en IC.

Source de l’article, auteurs et informations de publication

L’article de recherche s’intitule « In silico modeling and validation of the effect of calcium-activated potassium current on ventricular repolarization in failing myocytes », avec pour auteurs Marta Gómez, Jesús Carro, Esther Pueyo, Alba Pérez, Aída Oliván et Violeta Monasterio. Les principaux groupes de recherche relèvent du Computing for Medical and Biological Applications Group de l’Universidad San Jorge (Espagne), de l’Aragón Institute of Engineering Research (I3A), de l’IIS Aragón, ainsi que du CIBER de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (Université de Saragosse et autres). L’article est paru dans le IEEE Journal of Biomedical and Health Informatics (vol. 29, no 9, septembre 2025) et s’appuie sur un solide ensemble de travaux empiriques et computationnels, financés notamment par le MICIU/AEI, l’ERDF/EU et le Gouvernement d’Aragon.

Détail du processus d’étude et des méthodes

1. Collecte et traitement des données expérimentales

L’article commence par rassembler et organiser les seules deux séries de données expérimentales humaines disponibles à ce jour sur la modulation des canaux SK dans les myocytes ventriculaires en IC, qui servent à la construction et à la calibration paramétrique du modèle :

a) Groupe Blocage (Blockade Dataset, BD)

Ces données proviennent du travail publié en 2014 par Bonilla et coll. Les cellules ciblées sont des myocytes du myocarde médian du ventricule gauche (n = 7), issus de patients en phase terminale d’IC. Grâce à la technique du patch-clamp, les durées des potentiels d’action (APD50 et APD90) ont été mesurées à différentes fréquences de stimulation (0,5, 1, 2 Hz), avec application de l’apamine (bloqueur spécifique des SK). Trois cellules montrant des early afterdepolarizations (EADs) après traitement sont exclues. Les résultats montrent que le blocage des SK engendre un allongement net de l’APD.

b) Groupe Activation (Activation Dataset, AD)

La seconde série de données porte sur des biopsies du myocarde gauche (muscles papillaires et endocarde) de patients IC, prélevées par des chirurgiens cardiaques expérimentés, couvrant 3 échantillons de myocarde médian et 23 d’endocarde ventriculaire. Des coupes de tissu de 350 μm d’épaisseur sont exposées à l’activateur SK ska-31, et les variations d’APD80 à diverses fréquences sont mesurées par cartographie optique. La composition de la solution, l’utilisation des colorants, etc., sont décrits en détail, reflétant la rigueur du protocole.

Ces deux ensembles fournissent les points de référence “base” et “effet” pour la calibration du modèle SK.

2. Choix et optimisation du modèle cellulaire de base

Le modèle ORD (O’Hara-Rudy human ventricular cell model) établi par O’Hara et al. est choisi comme référence standard de l’électrophysiologie des myocytes ventriculaires sains, avec adaptation de l’INa rapide selon la version de Ten Tusscher pour éviter l’échec de propagation. En contexte IC, le modèle ORDMM (développé par Mora et al.), basé sur l’ORD mais intégrant des modifications des conductances maximales et constantes de temps pour correspondre au phénotype IC (incluant les anomalies des transitoires calciques), est utilisé. Les paramètres permettent de représenter l’hétérogénéité cellulaire (endocarde, myocarde médian, épicarde) et le modèle est préparé pour l’intégration du mécanisme SK.

3. Modélisation du courant SK (ISK) et calibration paramétrique

Pour la description quantitative du courant SK, la formule proposée par Landaw et al. est adoptée :

• ISK = GSK × XSK × (V - EK)
• XSK est la variable d’activation, dont la cinétique dépend de la sensibilité au calcium (KD) et du coefficient de coopération (n) ; le modèle ajuste ces paramètres à KD = 0,345 μM, n = 3,14 d’après les observations humaines en IC, reflétant l’augmentation de la sensibilité au calcium des SK en IC.
• La constante de temps d’activation (τSK) est également corrigée selon les données expérimentales.

Le modèle considère que les SK sont sensibles au calcium situé dans l’espace sous-sarcolemmique, en cohérence avec la colocalisation des canaux SK et des canaux calciques de type L (ICa,L).

a) Optimisation de la conductance GSK des cellules du myocarde médian

La simulation du blocage SK (GSK=0) compare modèle et données BD pour les variations d’APD50 et d’APD90 à chaque fréquence. L’algorithme de Brent est utilisé pour minimiser l’écart relatif ® entre expérience et simulation. GSK optimal est fixé à 4,288 μS/μF.

b) Ajustement des conductances pour endocarde et épicarde

Tenant compte de l’hétérogénéité d’expression des SK à travers la paroi, la conductance des couches endocardique et épicardique est augmentée à 1,5× celle du myocarde médian (~6,4 μS/μF). Pour l’activation par ska-31, GSK est augmenté de 165 % et validé par comparaison aux données AD.

4. Modèle de fibre tissulaire et simulations multi-échelles

Un modèle fibreux unidimensionnel (1D) traversant la paroi ventriculaire est construit, comparant les cas sain, IC, et IC+blocage SK. La fibre mesure 1,7 cm, combinant cellules endocardiques, myocardiques médianes et épicardiques. Le pas d’espace est de 0,01 cm, et le coefficient de diffusion est adapté selon physiologie ou pathologie (0,06 mm²/ms et 0,03 mm²/ms), assurant une vitesse de conduction réaliste (50 cm/s vs 22,5 cm/s).

Indices clés : - Dispersion transmural de la repolarisation (TDR) - Intervalle QT (via pseudo-ECG)

5. Méthodes de simulation numérique

Les simulations cellulaires utilisent DENIS (logiciel basé sur CellML), et la fibre utilise Elvira (FORTRAN), toutes deux sous schéma d’Euler explicite (pas de 0,002 ms). La stimulation se fait par impulsions bipolaires/monopolaires ; chaque modèle est pré-conditionné par 600 cycles puis analysé sur 20 cycles post-stabilisation.

Rapport détaillé des résultats

1. Optimisation et validation des modèles vs expérimentation

a) Performance du modèle du myocarde médian

Le modèle ORDMM-SK, calibré pour GSK, reproduit fidèlement l’allongement de l’APD50 et APD90 sous blocage SK (respectivement 23 % et 21 %, proches des 22 % et 24 % expérimentaux). Avec des données indépendantes (AD-mid), l’APD80 simulée aux différentes fréquences couvre bien la gamme observée expérimentalement. Cela confirme la robustesse du modèle pour simuler la dynamique SK et les effets pharmacologiques en IC. À basse fréquence (0,5 Hz), l’analyse de sensibilité montre qu’un blocage SK, associé à une baisse de IKr ou une augmentation de INaL/ICaL, conduit à des EADs, en accord avec l’expérience.

b) Performance du modèle endocardique

Par recherche paramétrique, la GSK endocardique finale est 6,471 μS/μF, permettant de capter fidèlement la distribution APD80 dans AD-endo à toutes fréquences. Avec activation ska-31 (GSK ×165 %), la diminution d’APD modélisée correspond très bien aux observations expérimentales.

2. Effets tissulaires : hétérogénéité de repolarisation & intervalle QT

Dans la fibre transmural, l’IC (FC) élève TDR et QT ; le blocage SK (FCB) exacerbe encore ces indices d’arythmogénicité. Ceci montre le rôle essentiel des SK en IC pour limiter l’hétérogénéité de repolarisation et le QT long, deux facteurs précurseurs d’arythmies ventriculaires graves.

Conclusions, valeur scientifique et applications

Cette étude élabore et valide pour la première fois un modèle quantitatif dynamique des canaux SK dans les myocytes ventriculaires humains en IC, et analyse systématiquement les effets pharmacologiques à différents niveaux d’échelle. Points essentiels :

• Les canaux SK sont significativement up-régulés en IC avec une sensibilité accrue au calcium et une expression majorée.
• Au niveau cellulaire, leur blocage prolonge fortement l’APD, surtout à fréquence basse, pouvant induire des EADs à haut risque arythmique.
• Au niveau tissulaire, les SK limitent la dispersion de repolarisation et l’allongement du QT, jouant un rôle anti-arythmogène ; leur blocage accroît ces risques.
• Les interventions pharmacologiques ciblant les SK (bloqueurs/activateurs) requièrent la plus grande prudence : l’activation peut raccourcir l’APD et améliorer la réserve de repolarisation, alors que le blocage peut favoriser des arythmies malignes, en particulier chez les patients IC. Les SK ne sont donc pas un “cible atriale sélective” idéale, leur rôle ventriculaire impose des évaluations de sécurité approfondies.
• Les auteurs décrivent comment calibrer précisément les paramètres SK par données expérimentales, en combinant divers outils (DENIS, Elvira) et algorithmes (méthode de Brent) pour reconstituer multi-échelle la dynamique électrophysiologique.

Points forts et innovations de l’étude

• Intégration rigoureuse des données : première collecte et synthèse systématiques des données humaines sur les SK en IC, pilotant un ajustement réaliste du modèle.
• Modélisation multi-échelle : simulation dynamique des SK du simple myocyte jusqu’à la fibre, démontrant l’impact des mécanismes ioniques et architecturaux sur la vulnérabilité aux arythmies.
• Calibration paramétrique fine : ajustement ciblé selon l’hétérogénéité réelle des SK dans les différentes couches myocardiques, élargissant l’applicabilité et l’interprétation du modèle.
• Simulation pharmacologique directe : modulation virtuelle de l’activité SK (blocage/activation) pour prédire les effets électrophysiologiques, facilitant le criblage et l’évaluation de la sécurité des molécules en développement.

Valeur de la publication et perspectives

Cette étude favorise le développement des modèles électrophysiologiques de l’IC et fournit une base théorique et des outils pour la recherche sur les arythmies et la pharmacologie cardiaque. À l’avenir, les équipes (notamment en adoptant les modèles tor_ord ou des approches de populations de modèles pour enrichir la généricité) pourront élargir leur champ de validité prédictive, intégrer plus de données humaines, et affiner la description des SK selon chaque sous-type ventriculaire.

De plus, cette étude souligne la complexité des effets des SK, en tant que cibles médicamenteuses, sur l’électrophysiologie globale ventriculo-auriculaire, apportant une base pour mieux évaluer les risques des stratégies “atrial-selective”. Avec les progrès des données et de la modélisation en biologie computationnelle, de telles recherches permettront d’approfondir le lien des mécanismes ioniques microscopiques à la stabilité rythmique globale, accélérant l’innovation en prévention précise des arythmies malignes liées à l’IC.