慢性疼痛治療における一次運動皮質の役割

2025-05-02 Fri
慢性疼痛（chronic pain）は、感覚、感情、認知など複数の次元を含む複雑な多面的な体験です。従来の鎮痛薬や抗うつ薬が広く使用されていますが、50％～60％以上の慢性疼痛患者はその恩恵を受けていません。そのため、新しい治療戦略の探索が緊急の課題となっています。近年、神経調節技術（neuromodulation）が代替療法として注目されており、その中でも一次運動皮質（primary motor cortex, M1）の刺激が有効な治療手段とされています。しかし、M1が慢性疼痛において具体的にどのように作用するのか、そのメカニズムはまだ明らかではありません。特に、痛覚感覚入力がM1の活動にどのように影響を与え、M1の欠陥を修正することで疼痛処理を調節するかは未解決の謎です。
本研究は、M1が慢性疼痛において果たす神経回路メカニズムを明らかにし、感覚-運動相互作用が疼痛処理においてどのように機能するかを探り、M1が下行抑制経路を通じて慢性疼痛を調節するメカニズムを解明することを目的としています。この研究は、慢性疼痛の神経メカニズムを理解するための新たな視点を提供するだけでなく、新しい鎮痛戦略の開発に潜在的な理論的基盤を提供します。
論文の出典本論文は、Fei Wang、Zhi-Cheng Tian、Hui Dingらによって共同で執筆され、第四軍医大学（Fourth Military Medical University）をはじめとする複数の機関の研究チームが参加しています。論文は2025年6月18日にNeuron誌に掲載され、タイトルは《A sensory-motor-sensory circuit underlies antinociception ignited by primary motor cortex in mice》です。論文は、多分野にわたる研究方法を用いて、M1が慢性疼痛において果たす神経回路メカニズムを明らかにし、神経調節技術による慢性疼痛治療の新たな戦略を提案しています。
研究の流れと結果1. 研究の流れa) 慢性疼痛モデルの作成研究ではまず、マウスにおいて神経性疼痛モデル（spared nerve injury, SNI）と炎症性疼痛モデル（complete Freund’s adjuvant, CFA）を作成しました。行動学的テスト（機械的痛み閾値や熱痛覚潜伏期など）を通じてモデルの有効性を確認しました。
b) M1ニューロンの電気生理学的記録研究チームは、全細胞パッチクランプ記録（whole-cell patch-clamp recording）技術を用いて、慢性疼痛状態におけるM1グルタミン酸作動性（glutamatergic, Glu）錐体ニューロンの電気生理学的特性を測定しました。その結果、SNIおよびCFAモデルのマウスでは、M1Gluニューロンの興奮性が顕著に低下し、活動電位の頻度が減少し、興奮性シナプス後電流（EPSC）が減少していることが明らかになりました。
c) カルシウムイメージング技術によるニューロン活動の観察カルシウムイメージング技術（calcium imaging）を用いて、研究チームは生体内でM1Gluニューロンのカルシウム信号の変化を観察しました。その結果、慢性疼痛モデルのマウスでは、機械的および熱刺激に対するM1Gluニューロンのカルシウム信号が著しく弱まっており、その機能活動が抑制されていることが示されました。
d) S1-M1微小回路の解剖学的および機能的接続研究チームは、ウイルストレーシング技術（viral tracing）と光遺伝学（optogenetics）技術を用いて、一次体性感覚皮質（primary somatosensory cortex, S1）とM1の間の解剖学的および機能的接続を明らかにしました。その結果、S1Gluニューロンは、M1PV（parvalbumin, PV）介在ニューロンを介したフィードフォワード抑制（feedforward inhibition）を通じてM1Gluニューロンの活動を調節していることが示されました。
e) 反復経頭蓋磁気刺激（rTMS）の応用研究チームは、高頻度反復経頭蓋磁気刺激（high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation, HF-rTMS）をM1に適用し、S1-M1微小回路における興奮-抑制の不均衡を効果的に逆転させ、M1Gluニューロンの機能活動を回復させ、疼痛過敏症を緩和できることを発見しました。
2. 主な結果a) 慢性疼痛によるM1ニューロンの機能活動の低下研究結果によると、SNIおよびCFAモデルのマウスでは、M1Gluニューロンの興奮性が顕著に低下し、活動電位の頻度が減少し、興奮性シナプス後電流（EPSC）が減少し、カルシウム信号が弱まることが示されました。さらに、M1Gluニューロンの樹状突起スパイン密度も異常なリモデリングを示し、特にキノコ型および短太型スパインが減少していました。
b) S1-M1微小回路における興奮-抑制の不均衡研究では、慢性疼痛状態において、S1Gluニューロンの活動が増加し、M1PV介在ニューロンを介したフィードフォワード抑制が増強されることで、M1Gluニューロンの興奮性が低下することが明らかになりました。この興奮-抑制の不均衡が、M1の機能活動低下の鍵となるメカニズムです。
c) rTMSによるM1の欠陥の逆転と疼痛の緩和高頻度rTMSを用いてM1を刺激することで、研究チームはS1-M1微小回路における興奮-抑制の不均衡を逆転させ、M1Gluニューロンの機能活動を回復させ、慢性疼痛モデルのマウスの疼痛過敏症を著しく緩和することに成功しました。
d) M1-LHPV経路の下行抑制効果研究ではさらに、M1Gluニューロンが外側視床下部（lateral hypothalamus, LH）のPVニューロン（LHPV）に投射し、腹外側中脳水道周囲灰白質（ventrolateral periaqueductal gray, vlPAG）を介した下行抑制経路を活性化することで、脊髄の痛覚入力を調節していることが明らかになりました。
3. 結論と意義本研究は、M1が慢性疼痛において果たす神経回路メカニズムを初めて体系的に明らかにし、感覚-運動相互作用が疼痛処理において重要な役割を果たすことを示しました。研究結果によると、慢性疼痛状態において、S1GluニューロンはM1PV介在ニューロンを介したフィードフォワード抑制を増強し、M1Gluニューロンの機能活動を低下させ、M1の下行抑制経路の調節能力を弱めます。高頻度rTMSを用いてM1を刺激することで、このプロセスを逆転させ、M1の機能活動を回復させ、疼痛過敏症を緩和することができます。
この研究は、慢性疼痛の神経メカニズムを理解するための新たな視点を提供するだけでなく、新しい鎮痛戦略の開発に潜在的な理論的基盤を提供します。特に、神経調節技術（rTMSなど）を用いてM1の欠陥を修正することは、慢性疼痛を治療するための有効な手段となる可能性があります。
4. 研究のハイライト重要な発見：M1が慢性疼痛において果たす神経回路メカニズムを明らかにし、感覚-運動相互作用が疼痛処理において重要な役割を果たすことを示しました。
革新的な方法：ウイルストレーシング、光遺伝学、カルシウムイメージング、電気生理学技術を組み合わせ、S1-M1微小回路の機能的および構造的接続を体系的に研究しました。
応用価値：高頻度rTMSを用いてM1を刺激することで、慢性疼痛を治療するための新たな神経調節戦略を提供します。
その他の有益な情報本研究は、M1-LHPV-vlPAG経路が慢性疼痛において重要な役割を果たすことを明らかにし、疼痛の神経調節メカニズムをさらに研究するための新たな方向性を提供します。さらに、研究チームが開発した実験方法や技術的手段（ウイルストレーシングや光遺伝学技術など）は、神経科学研究において重要なツールと参考資料を提供します。
本研究は、慢性疼痛の神経メカニズムに対する理解を深めるだけでなく、新しい鎮痛戦略の開発に重要な理論的基盤と技術的支援を提供します。