単回投与型サイケデリックが慢性疼痛および情動障害を迅速かつ持続的に緩和：Nature Neuroscience最新原著研究学術レポート

背景紹介

慢性疼痛と情動障害（不安やうつなど）は臨床現場でしばしば併存し、両者は互いに症状を悪化させ、治療予後にも影響を及ぼします。臨床統計によると、慢性疼痛患者が不安またはうつ症状を呈する割合は一般集団よりもはるかに高く、また情動障害は痛みの主観的体験を顕著に高め、患者の治療アドヒアランスを低下させ、さらにはオピオイド系薬物の乱用リスクを増大させます。さらに重要なのは、この「痛みと情動」の相互作用が患者の生活の質の全般的低下および機能障害をもたらすことです。現時点では、慢性疼痛に情動障害を併発する場合の治療法は限られており、従来の薬物療法や統合的心理介入は効果が不十分で、特に治療抵抗性の慢性疼痛や併存うつ症状を持つ患者では顕著です。科学界では、痛みおよび情動機能障害の同時評価ならびに管理が転帰改善に寄与することが広く認識されていますが、具体的なメカニズムや有効な介入法については未だ多くの未解決点が残されています。

神経生物学的観点から見ると、慢性疼痛と不安・うつ障害には脳領域機能障害のオーバーラップが存在します。前頭前野皮質（prefrontal cortex, PFC）、前帯状皮質（anterior cingulate cortex, ACC）、扁桃体および島皮質などの領域は、疼痛や情動障害の発症進展において“架け橋”的役割を果たしていることが証明されています。特にACCは、慢性疼痛モデル動物や患者において活動亢進が頻繁に観察され、情動的痛覚や注意調節の異常と密接に関連します。そのメカニズムには、興奮-抑制バランスの乱れ、グルタミン酸作動性神経伝達の増加、GABA作動性抑制の減弱が含まれ、結果として神経細胞の発火頻度上昇を招きます。また、ACCと視床・島皮質など痛み関連領域の結合強化も信号の持続的伝達と病態長期化に寄与します。うつ障害においては、ACCの機能は複雑であり、過活動または著明な活動低下が見られ、これは情動症状自体や慢性疼痛とうつの合併状態を反映した神経生物学的特徴でもあり得ます。以上のエビデンスは、ACCが慢性疼痛とうつ障害の交差ポイントとして、潜在的な治療ターゲットであることを示唆しています。

近年、サイケデリックス（Psychedelic）の研究が新たな段階に入りました。Psilocybin（シロシビン）は、古くから鎮痛作用が知られる天然のインドール系サイケデリックであり、体内ですみやかに活性代謝産物のPsilocin（シロシン）へ変換されます。Psilocinは主に複数の5-ヒドロキシトリプタミン（serotonin, 5-HT）受容体、特に5-ht2a、5-ht1aに部分作動薬として作用します。最近の臨床試験や動物実験では、psilocybinが治療抵抗性うつ病、不安症さらには慢性疼痛患者において、迅速かつ持続的な治療効果を示していますが、慢性疼痛と情動障害併存例における直接的メカニズムと有効性には系統的な研究が不足しています。

論文出典と著者情報

本研究は『single-dose psilocybin rapidly and sustainably relieves allodynia and anxiodepressive-like behaviors in mouse models of chronic pain』のタイトルで、2025年11月、国際的有力誌“Nature Neuroscience”第28巻（2285-2295ページ）に発表されました。責任著者はJoseph Cichon（joseph.cichon@pennmedicine.upenn.edu）、米国ペンシルバニア大学医学部（Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania）麻酔・集中治療科および神経科学科所属、共同主著者にはAhmad Hammo、Stephen Wisserなどが名を連ねます。すべての実験はペンシルバニア大学ジョン・モーガン動物実験施設で実施され、同大学動物倫理委員会の承認を得ています。

研究デザインと実験フロー詳細

動物モデルと慢性疼痛の作成

本研究では、野生型C57BL/6J系成体オス・メスのマウスを使用しました。以下の2つの古典的慢性疼痛モデルを採用しています：

1. 神経障害性疼痛モデル：spared nerve injury（SNI、部分神経温存損傷法）を使用。左後肢の坐骨神経を露出し、脛骨神経と総腓骨神経を切断して腓腹神経のみを温存。
2. 炎症性疼痛モデル：一足底に高容量（80-100 µl）の未希釈完全フロイントアジュバント（CFA）を注射。通常量を大きく上回り、慢性炎症性疼痛状態を誘導。コントロール群には同量の生理食塩水を注射。
3. シャム手術群と各種対照群：SNIモデルのシャム群には神経の露出のみを行い、操作は一切施さず。CFAモデルの対照群には生理食塩水を注射。

建模後、電子von Frey装置（VF）で反復的に患肢の機械的痛覚閾値を評価し、行動および侵害度を測定しました。

サイケデリック投与と用量選択

造模4週後、機械的過敏症状が安定した段階でpsilocybinを単回腹腔内注射（i.p.）にて投与。著者らは、0.25、0.5、1.0mg/kgで用量-効果試験を実施し、最も効果の高い0.5mg/kgを選定。これはhead twitch response（HTR）最大化かつ運動量低下が顕著となる用量でした。

行動学的・情動障害評価

慢性疼痛に伴う情動障害を総合評価するため、以下の行動試験を実施：

• 不安行動評価：高架式十字迷路（EPM）、オープンフィールドテスト（OFT）、明暗箱テスト（Light/Dark box）
• 抑うつ/絶望行動評価：強制水泳試験（FST）、尾懸垂試験（TST）
• 運動技能評価：ロータロッドテスト（Rotarod test）
• 薬物誘発性報酬：条件付場所選好（CPP）

各試験は複数タイムポイント（造模前（ベースライン）、疼痛モデル作成後20日目（慢性期）、psilocybin投与28日目および40日目）で追跡して行動変化をモニターしました。

局所薬物投与と神経活動可視化

psilocybinの作用部位とメカニズムの特定のため、以下2手法を用いました：

1. 脊髄くも膜下投与（intrathecal）：psilocin（活性代謝産物）をローダミン6G蛍光色素と混合し、腰仙部脊髄に一回投与し、急性反応とcfos活性化を観察。
2. 皮質局所投与：ACC（前帯状皮質）左右両側へ定量psilocinを注入、ローダミン6Gで灌流分布をモニターしつつ、ツーフォトカルシウムイメージングで頭部固定・覚醒状態下のACC第2/3層ピラミッド細胞の自発カルシウムシグナルを記録。

神経伝達物質受容体介入とメカニズム検証

さらに、選択的薬物遮断実験でpsilocybin効果の分子メカニズムの解明を試みました：

• 5-HT2A受容体逆作動薬：Pimavanserin
• 5-HT1A受容体拮抗薬：WAY-100635

遮断剤投与後にpsilocybinを投与し、痛みおよび情動行動の変化を観察しました。また、下記受容体アゴニストも投与：

• 5-HT2A受容体アゴニスト：DOI（2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン）
• 5-HT1A受容体アゴニスト：8-OH-DPAT

単独または併用で局所投与し、ACCニューロンへの下流効果ならびに行動変化を解析しました。

データ解析とアルゴリズム

行動試験のデータは二元配置反復測定分散分析（ANOVA）、Kruskal-Wallisノンパラメトリック法、多重性補正を使用。カルシウムイメージングは区間積分（area under curve, AUC）によりニューロン群全体の活動を定量化し、さらに多変量統計で行動-神経電気生理データを統合解析しました。

主要な研究結果

Psilocybin単回投与が迅速・持続的に慢性機械過敏を緩和

• SNIおよびCFAモデルマウスは患肢痛覚閾値が有意に低下し、安定した機械性過敏状態（allodynia）を27日間持続。雄雌間の有意差なし。
• 0.5mg/kg psilocybinの単回腹腔投与1日後（28日目）には機械性過敏がベースラインレベルまで完全逆転。効果はさらに12日（最終観察点40日目）持続、対照群では改善なし。
• この効果は性差や疼痛モデル種別問わず一貫して認められた。

Psilocybinは同時に不安・抑うつ様行動も緩和

• 慢性疼痛群（SNI/CFA）はFST、TST、EPM、明暗箱、OFT全てにおいて抑うつ・不安様行動（活動性低下、オープンアーム滞在時間の減少、絶望行動時間の増加など）を示した。
• Psilocybin投与後、これら指標は大きく改善し、抗不安・抗うつ効果を発揮。行動改善は疼痛緩和と平行し持続、運動技能も一定の回復傾向がみられた。
• 薬物選好テストでは、疼痛モデル動物はpsilocybinペアの環境を積極的に選択し、疼痛・情動緩和が陽性の動機付け特性を持つことを示唆。

神経細胞局所作用部位および電気生理メカニズム

• ACC局所へのpsilocin注射はSNIモデルの機械過敏および一部抑うつ行動を顕著に緩和。脊髄くも膜下投与では効果なし。作用部位は脊髄よりも皮質優位であると結論。
• ツーフォトイメージングにより、SNI・CFAモデルではACC第2/3層のピラミッド細胞自発活動が顕著に上昇。psilocin局所投与で過剰活動は急速に正常値に低下。対照群では一時的な活性化も観察。
• 薬学的効果と神経電気活動は緊密に連動し、ACC皮質機能状態が疼痛および情動障害の生物学的基盤と考えられた。

5-HT2Aおよび5-HT1A受容体の同時活性化がpsilocybin効果に不可欠

• 受容体遮断実験で、5-HT2Aまたは5-HT1Aのいずれかをブロックするとpsilocybinによる疼痛・情動逆転効果が完全消失、しかも持続。よって、急性期に受容体特異的活性化が後続する長期作用誘導に必須であると証明。
• 全アゴニスト（DOI、8-OH-DPAT）を単独・併用投与しただけでは疼痛または抑うつ様行動が部分的にのみ緩和され、psilocybinのような全面的かつ持続的な改善は観察されず、部分アゴニスト（psilocin）の特殊な薬理学的特性の不可替性が示唆された。

メカニズムモデルと電気生理・分子基盤

• 本研究は、慢性疼痛（神経障害性および炎症性）状態においてACCピラミッド神経細胞で5-HT2A受容体の上方制御、5-HT1A受容体の下方制御によるバランス破綻、それに伴う持続的過放電とネットワーク障害の存在を提案。
• Psilocinは非選択的部分アゴニストとして、複数受容体（特に5-HT1A/2A）を再バランス化し、同一細胞上で過剰発火を抑制、情動調節および疼痛抑制下行系の回復をサポート。最終的に神経回路をリモデリングし、機械性過敏や情動障害の逆転をもたらす。
• カルシウムイメージングおよび薬理学的実験で、全アゴニスト（DOIで活性化・DPATで抑制）は単独・併用いずれもpsilocybinの“電気生理正常化”効果を完全に再現できなかったことから、本薬剤の分子的ユニークさが強調された。

議論・意義・科学的価値

本研究は、サイケデリック（psilocybin）単回投与が慢性疼痛と併存する不安・抑うつ様行動を同時・迅速・持続的に緩和し、そのコア神経回路と分子メカニズムを初めて体系的に明示しました。疼痛-情動障害の一体的治療と新規薬物開発に理論的基盤を与える重要な成果です。中心的意義は：

1. 理論的独自性：慢性疼痛と情動障害がACC皮質回路上で高度に統合されており、psilocybinは部分アゴニストとして急速な逆転を実現することを初めて証明。従来型アゴニスト/アンタゴニストにはない作用を補完。
2. 応用の展望：難治性慢性疼痛に情動障害（癌痛、線維筋痛症、神経障害性疼痛等）を併発した患者への新規薬物介入戦略を提示。特に従来のオピオイド類による乱用リスクの高い患者群への有力な選択肢となりうる。
3. 方法論的ブレークスルー：大容量CFAによる慢性モデル化、薬剤局所標的投与、ACCツーフォトリアルタイムイメージングなどの技術革新が、神経科学分野における新たな研究パラダイムを築いた。
4. 分子メカニズム：5-HT2A/5-HT1A受容体バランス失調が痛み-情動障害の発症に寄与し、psilocinによる局所ニューロン活動再均衡化が今後の精密薬物開発に直結することを明らかとした。

研究のハイライト

• psilocybin単回全身投与およびACC局所psilocin灌流の双方で慢性疼痛・情動障害が同時・迅速に逆転し、効果は長期間持続。
• ACC皮質が主作用部位であり、メカニズムはピラミッド細胞の自発過活動抑制に帰着。脊髄部位では効果なし。
• 5-HT1A/5-HT2A受容体同時部分活性化が必須条件であり、全アゴニスト投与のみでは完全な逆転効果再現は困難。
• 薬物選好テストより疼痛緩和にポジティブな認知的・動機付け側面があることが判明し、患者の治療アドヒアランス向上機序理解に貢献。
• 大容量CFAモデル化法で急性炎症疼痛を慢性的かつ安定的な観察モデルへ転換。実験動物モデルの外挿価値を大きく向上。

その他の有用な情報

本研究は、慢性疼痛と情動障害合併患者に対する革新的な精密薬物治療や神経調節技術開発の基盤を提供します。今後はヒト臨床試験を通じて用量・安全性・有効性の検証が進めば、疾患管理モデルにイノベーションをもたらす可能性があります。

また、研究チームは実験手順・データ・ソースコードを公開しており、学界の交流・再現性向上だけでなく慢性痛-情動障害横断領域における国際連携研究の加速にも寄与します。