蛋白质功能化及内源性放射性标记的188Re氧化铼纳米粒子:通过同步放射光热效应改善癌症治疗
蛋白功能化和内源性放射性标记的[188Re]ReOx纳米颗粒在癌症多模式协同治疗中的突破性应用
癌症作为全球范围内的主要致死原因之一,尽管医学科学在过去几十年中有了显著进展,但治疗和早期检测方法仍面临巨大挑战。据2024年发布的全球癌症统计报告(Globocan 2024)显示,2022年全球新发癌症病例约2000万例,癌症相关死亡人数约970万例。这凸显了研发高效癌症治疗方法的紧迫性。在此背景下,纳米医学凭借其在精准药物递送、靶向治疗和分子成像等方面的优势,成为癌症研究的重要前沿领域之一。
在纳米技术的推动下,功能化纳米颗粒(Nanoparticles, NPs)展现了独特的潜力,能够以最小的毒性作用靶向递送治疗药物至癌细胞。近年来,更先进的联合治疗策略逐渐受到关注,例如放射治疗(Radiotherapy,RT)与光热治疗(Photothermal Therapy,PTT)的结合。这两种治疗方式能够互补不足。其中,RT通过离子辐射引发肿瘤细胞DNA损伤,而PTT通过将近红外光转换为能量,局部加热肿瘤组织以诱导细胞死亡。但单一治疗modalities(治疗模式)的限制性依然存在,例如辐射抗性、肿瘤微环境的低氧化性以及部分癌细胞对光热反应有限。因此,提高治疗协同效应显得尤为重要。
近期,由Bhabha Atomic Research Centre和Homi Bhabha National Institute等多家研究机构的科学家组成的团队,在Rubel Chakravarty博士的领导下,利用内源性放射性标记的氧化铼纳米颗粒,成功开发了可同时执行RT和PTT的癌症治疗新型药物——[188Re]ReOx-HSA纳米颗粒。本研究成果发表于《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》。
研究背景与目的
作者们探索了一种新型纳米颗粒,将极具潜力的放射性核素188Re(铼-188)与高生物相容性的人血清白蛋白(Human Serum Albumin, HSA)相结合,首次成功开发一类集诊断与治疗功能于一体的纳米药物(Theranostic Agent)。188Re是一种常见的医用放射性核素,其β射线具备强大的治疗效力,而155 keV的γ射线适合用作单光子发射计算机断层成像(Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT)的成像剂。本研究旨在通过这种对癌细胞的高效靶向递送和放射性增强疗法,优化癌症治疗效果,同时降低传统治疗的副作用。
研究流程
本研究分为以下几个关键步骤,每一步集成了科学的严谨性和技术的创新性:
1. 纳米颗粒的合成与表征
研究团队通过在水溶液中还原钨酸铵(NH4ReO4)合成了人血清白蛋白包裹的氧化铼纳米颗粒(ReOx-HSA NPs)。反应以硼氢化钠(NaBH4)为还原剂,采用室温条件搅拌2小时形成深棕色溶液,标志纳米颗粒的形成。
表征结果:
- 使用高分辨透射电子显微镜(HR-TEM)对纳米颗粒的形貌观察,颗粒大小分布为4-6 nm。
- 动态光散射(DLS)显示其水动力学直径为15.6 ± 0.8 nm,与TEM数据一致。
- 进一步分析发现,纳米颗粒在10天内无显著的尺寸增长,表明其在生理条件下具有良好的胶体稳定性。
- 热重分析(TGA)测量显示,表面蛋白包裹的质量百分比约为50%。
此外,为验证蛋白包裹对颗粒光谱和化学特性的影响,研究人员进行了拉曼光谱和X射线光电子能谱分析(XPS),确认纳米颗粒的氧化态和表面活性。
2. 光热性能检测
由于铼的氧化物(ReOx)展现出强烈的局部表面等离子体共振(Localized Surface Plasmon Resonance, LSPR),研究人员用808 nm近红外激光对颗粒进行光热性能评价。实验发现,纳米颗粒在5分钟内迅速升温,浓度为1 mg/mL时,温升可达28°C,而对照组去离子水仅增温2.3°C。此外,该颗粒在多次循环辐照下保持了稳定的光热性能。
3. 放射性标记与稳定性评估
内源性放射性标记的[188Re]ReOx-HSA NPs通过加入188ReO4-至反应体系制备,并通过层析柱分离获得高纯度的产品。经检测,其标记稳定性在模拟生理条件下(PBS和鼠血清)均持续超过48小时,放射化学纯度保持约92%以上。
4. 细胞实验与治疗效果评价
在黑色素瘤细胞(B16F10)中检测[188Re]ReOx-HSA NPs的细胞兼容性与抗癌效果:
- MTT实验结果显示,ReOx-HSA NPs的细胞毒性极低,即使在500 µg/mL的高浓度下,仍有91%的细胞存活。
- 单独的RT与PTT处理分别导致37%和30%的癌细胞死亡,而组合治疗(RT+PTT)大幅提高治疗效力,杀死87%的癌细胞。
5. 小鼠体内成像与治疗实验
通过SPECT/CT成像与体内实验,在C57BL/6黑色素瘤模型中完成:
- 成像结果:纳米颗粒在瘤体内分布均匀,注射后48小时仍无明显泄漏至其他器官。
- 治疗效果:组合治疗显著抑制了肿瘤的生长,与单一治疗相比,低剂量RT配合PTT即可有效减少肿瘤体积,同时显著减轻辐射毒性。
研究结果与意义
主要结论
本研究首次实现了人血清白蛋白包裹的[188Re]ReOx-HSA NPs纳米颗粒的开发,结合SPECT/CT成像与RT/PTT组合治疗,成功构建了一种双模态诊疗一体化纳米平台。该平台具备以下特点:
1. 突出的生物相容性和光热效率。
2. 内源性放射性标记技术的高稳定性,在治疗前后实现精准的影像引导。
3. 重量轻、功能齐全,并具可生物降解潜力,减少毒性副作用。
研究亮点
- 创新性:首次采用内源性方法将188Re集成至NPs内,避免外部化学修饰引起的不稳定性。
- 多功能性:集放射治疗、光热治疗和高对比成像为一体。
- 安全性:治疗后生化检查和病理分析未发现严重毒性。
展望与应用前景
[188Re]ReOx-HSA NPs的独特性能为精准的癌症诊疗以及个性化医学提供了广阔前景。该研究解决了放疗与光疗单一模式的不足,为肿瘤治疗领域的联合策略提供了新视角。然而,未来仍需开展长期毒性研究、生物降解性验证和针对转移性肿瘤的靶向改进工作,进一步推动其向临床转化。
此次研究不仅预示了纳米技术在癌症治疗中的无限可能,也为提升癌症患者的治疗效果和生活质量提供了创新路径。