抗原空间匹配多聚适配体纳米结构用于阻断冠状病毒感染和缓解炎症

2025-05-03 Sat
学术背景近年来，全球范围内爆发了多次由冠状病毒引起的疫情，如SARS（严重急性呼吸综合征）、MERS（中东呼吸综合征）和COVID-19（新型冠状病毒肺炎）。这些疫情不仅对人类健康构成了严重威胁，还暴露了应对突发冠状病毒感染的紧急策略的不足。冠状病毒感染通常伴随着肺部炎症反应，因此，在抑制病毒感染的同时，缓解炎症反应成为治疗的关键挑战。传统的抗体疗法虽然有效，但其开发周期长，且难以应对病毒的快速变异。此外，抗体依赖的增强效应（ADE）也可能导致治疗效果不佳。因此，开发一种能够快速应对新兴冠状病毒感染、同时兼具抗病毒和抗炎功能的治疗策略显得尤为重要。
基于这一背景，研究者们提出了一种新型的“抗原空间匹配多聚适配体纳米结构”（Antigen Spatial-Matching Polyaptamer, ASM-PAPT），旨在通过精确匹配冠状病毒表面的刺突蛋白（S蛋白），增强适配体的结合能力，从而阻断病毒感染。同时，该纳米结构还负载了抗炎药物，以实现协同抗病毒和抗炎的效果。
论文来源该研究由Jingqi Chen, Yuqing Li, Xueliang Liu等多名学者共同完成，研究团队来自上海交通大学医学院附属仁济医院分子医学研究所（Institute of Molecular Medicine, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University）、苏州大学功能纳米与软物质研究院（Institute of Functional Nano & Soft Materials, Soochow University）等机构。论文于2025年4月10日发表在Chem期刊上，题为《Antigen Spatial-Matching Polyaptamer Nanostructure to Block Coronavirus Infection and Alleviate Inflammation》。
研究流程与结果1. 抗原空间匹配多聚适配体纳米结构的制备与表征研究者首先设计了一种新型的多聚适配体纳米结构，通过滚动环扩增反应（Rolling Circle Amplification, RCA）生成含有多个适配体单元的长链DNA。通过精确控制适配体之间的连接距离和纳米结构的尺寸，研究者成功制备了与冠状病毒S蛋白空间匹配的多聚适配体纳米结构。为了验证纳米结构的成功合成，研究者使用聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAGE）和透射电子显微镜（TEM）对纳米结构进行了表征。结果显示，纳米结构呈现出海胆状的形态，尺寸约为200-300纳米。
2. 多聚适配体纳米结构的抗病毒能力验证为了评估多聚适配体纳米结构的抗病毒效果，研究者使用SARS-CoV-2假病毒（Pseudovirus, PSV）作为模型，通过微量热泳动实验（Microscale Thermophoresis, MST）测定了纳米结构与假病毒的结合亲和力。结果显示，尺寸为500纳米的多聚适配体纳米结构表现出最强的结合亲和力，其解离常数（Kd）为531 fM，比单价适配体低200倍。此外，研究者还通过分子动力学模拟（Molecular Dynamics, MD）优化了适配体之间的连接距离，发现当连接距离为30个核苷酸（nt）时，多聚适配体能够同时结合S蛋白三聚体的三个受体结合域（RBD），从而有效阻断病毒感染。
3. 多聚适配体纳米结构的抗炎能力验证为了增强纳米结构的抗炎效果，研究者将天然抗氧化剂单宁酸（Tannic Acid, TA）负载到多聚适配体纳米结构中。通过自由基清除实验，研究者验证了TA的抗氧化能力，结果显示，0.8 μM的TA负载纳米结构能够清除近80%的DPPH自由基。此外，研究者还通过细胞实验验证了TA在抑制炎症反应中的作用。结果显示，TA能够显著下调炎症因子TNF-α、IL-1β和IL-6的表达，并抑制巨噬细胞向M1表型的极化。
4. 纳米结构的肺部穿透与滞留能力验证为了确保纳米结构能够有效穿透肺部上皮黏膜屏障，研究者使用壳聚糖（Chitosan, CS）作为辅料，增强了纳米结构的穿透能力和滞留时间。通过荧光成像实验，研究者观察到，负载CS的纳米结构在肺部表现出更强的荧光信号，表明其能够有效穿透肺部屏障并长时间滞留。
5. 体内抗病毒与抗炎效果验证最后，研究者在K18-hACE2小鼠模型中验证了多聚适配体纳米结构的抗病毒和抗炎效果。结果显示，负载CS的纳米结构能够显著抑制假病毒感染，并减轻肺部炎症反应。通过生物发光成像、Western blot和流式细胞术，研究者进一步证实了纳米结构的抗病毒效果。此外，组织学分析显示，纳米结构能够显著减少肺部炎症细胞的浸润和氧化应激标志物的表达。
结论与意义该研究成功开发了一种新型的抗原空间匹配多聚适配体纳米结构，能够通过精确匹配冠状病毒S蛋白，增强适配体的结合能力，从而有效阻断病毒感染。同时，负载的抗炎药物单宁酸能够协同缓解肺部炎症反应。研究还通过壳聚糖增强了纳米结构的肺部穿透能力和滞留时间，进一步提高了其治疗效果。该研究为应对新兴冠状病毒感染提供了一种快速、有效的治疗策略，具有重要的科学价值和应用前景。
研究亮点抗原空间匹配策略：通过精确匹配冠状病毒S蛋白，显著增强了多聚适配体的结合能力和抗病毒效果。
协同抗病毒与抗炎：负载的单宁酸能够有效清除自由基，缓解肺部炎症反应，实现了抗病毒与抗炎的双重效果。
肺部穿透与滞留：通过壳聚糖增强了纳米结构的肺部穿透能力和滞留时间，提高了其在肺部的治疗效果。
快速应对新兴病毒：该纳米结构可以通过改变适配体序列、连接距离和尺寸，快速应对不同冠状病毒的感染，具有广泛的应用潜力。
该研究为冠状病毒感染的治疗提供了新的思路，并为未来应对突发公共卫生事件提供了重要的技术储备。