CONUT分数在转移性恶性黑色素瘤免疫检查点抑制剂治疗中的预后价值

学术背景

恶性黑色素瘤（Malignant Melanoma, MM）的发病率逐年上升，其中约20%的患者会发展为晚期或转移性黑色素瘤。免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）通过增强免疫系统对肿瘤的反应，显著改变了晚期黑色素瘤的治疗策略。然而，尽管ICIs在疗效上表现出色，许多患者仍无法从中获益。此外，免疫疗法伴随显著的毒性和高昂的治疗成本，因此，选择可能对ICIs有反应的患者尤为重要，特别是在亚洲人群中，因其黑色素瘤亚型和ICI反应与白种人存在差异。

营养和炎症在癌症发展和治疗中扮演重要角色。营养和炎症评分系统如改良格拉斯哥预后评分（Modified Glasgow Prognostic Score, mGPS）、中性粒细胞-淋巴细胞比率（Neutrophil-Lymphocyte Ratio, NLR）、系统性免疫炎症指数（Systemic Immune-Inflammation Index, SII）、控制营养状态评分（Controlling Nutritional Status, CONUT）、预后营养指数（Prognostic Nutritional Index, PNI）和体重指数（Body Mass Index, BMI）等已被用于癌症相关预后的评估。然而，CONUT评分在黑色素瘤中的预后价值尚未被研究。

研究来源

本研究报告由Ken Horisaki、Shusuke Yoshikawa、Shoichiro Mori、Wataru Omata、Arata Tsutsumida和Yoshio Kiyohara共同完成，分别来自日本静冈癌症中心（Shizuoka Cancer Center）和名古屋大学医学研究生院（Nagoya University Graduate School of Medicine）。该研究于2025年发表在《Journal of Dermatology》上，文章编号为10.¹¹¹¹⁄₁₃₄₆-8138.17613。

研究流程

研究对象和数据收集

本回顾性队列研究在日本静冈癌症中心进行，分析了2012年2月至2024年7月期间接受ICIs作为一线系统治疗的123例IV期黑色素瘤患者。纳入标准包括病理确诊的黑色素瘤、所有皮肤、粘膜、眼色素层和未知原发部位的患者，根据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）第8版分类为IV期，接受nivolumab、pembrolizumab或nivolumab联合ipilimumab治疗，并在ICI治疗前有总淋巴细胞计数（Total Lymphocyte Count, TL）、血清白蛋白（Albumin, Alb）和总胆固醇（Total Cholesterol, T-Chol）水平的记录。

CONUT评分的定义

CONUT评分由三个因素组成：TL、Alb和T-Chol。TL ≥1600、1200-1599、800-1199和<800/μl分别评分0、1、2和3分；Alb ≥3.5、3.0-3.49、2.5-2.99和<2.5 g/dl分别评分0、2、4和6分；T-Chol ≥180、140-179、100-139和<100 mg/dl分别评分0、1、2和3分。CONUT评分总和用于将患者分为CONUT≥3和CONUT≤2两组。

疗效评估

主要结局包括客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）、无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）和总生存期（Overall Survival, OS）。治疗反应根据实体瘤反应评估标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1版进行评估。ORR定义为达到完全缓解（Complete Response, CR）或部分缓解（Partial Response, PR）的患者比例。

统计分析

基线特征比较使用Mann-Whitney U检验和卡方检验或Fisher精确检验。ROC曲线分析用于确定CONUT评分的最佳截断值。PFS和OS使用Kaplan-Meier方法计算，生存差异使用log-rank检验评估。Cox比例风险回归模型用于评估独立预后因素。

主要结果

CONUT评分的最优截断值

通过ROC曲线分析，CONUT评分的最优截断值为3，曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）为0.762。

基线特征

123例患者中，67例（55.5%）CONUT评分≤2，56例（45.5%）CONUT评分≥3。CONUT≤2组的中位年龄显著低于CONUT≥3组（65.0岁 vs. 70.5岁，p=0.016）。两组男性比例相似（56.7% vs. 53.6%，p=0.856）。CONUT≥3组ECOG性能状态（Performance Status, PS）≥2的患者比例显著高于CONUT≤2组（16.1% vs. 3.0%，p=0.022）。原发部位主要为皮肤（50.4%）、粘膜（35.0%）、眼色素层（7.3%）和未知部位（7.3%）。约半数患者（49.6%）乳酸脱氢酶（Lactate Dehydrogenase, LDH）水平升高。

客观缓解率

总体ORR为22.0%（4.9% CR，17.1% PR）。CONUT≤2组的ORR显著高于CONUT≥3组（30.0% vs. 12.5%，p=0.020）。在anti-PD-1抗体单药治疗的患者中，CONUT≤2组的ORR也显著高于CONUT≥3组（30.7% vs. 12.8%，p=0.05）。

无进展生存期和总生存期

CONUT≤2组的PFS显著优于CONUT≥3组（中位PFS时间：6.2个月 vs. 2.5个月，p=0.017）。CONUT≤2组的OS也显著优于CONUT≥3组（中位OS时间：23.8个月 vs. 7.0个月，p<0.001）。一年PFS为33.7% vs. 22.8%（HR, 1.735; 95% CI 1.103-2.728; p=0.017），3年PFS为22.6% vs. 10.6%（HR, 1.696; 95% CI 1.108-2.598; p=0.015）。一年OS为75.6% vs. 32.4%（HR, 4.031; 95% CI 2.22-7.318; p<0.001），3年OS为38.4% vs. 15.2%（HR, 2.504; 95% CI1.597-3.927; p<0.001）。

多变量分析

多变量分析显示，CONUT评分（CONUT≥3，HR, 1.65, p=0.030）、一线系统治疗（anti-PD-1，HR, 0.47, p=0.017）和免疫相关不良事件（Immune-Related Adverse Events, IRAEs）≥3级（HR, 0.44, p=0.011）是PFS的独立预后因素。对于OS，CONUT评分（CONUT≥3，HR, 2.68, p<0.001）、ECOG PS（PS≥2，HR, 2.76, p=0.008）和原发部位（皮肤，HR, 1.65, p=0.042）是独立预后因素。

亚组分析

根据原发部位和治疗方法进行亚组分析，皮肤原发黑色素瘤和anti-PD-1治疗的患者的OS在CONUT≥3组显著较差。粘膜原发黑色素瘤患者的OS在两组间无显著差异。

结论

本研究表明，CONUT评分可以作为IV期黑色素瘤患者接受ICIs一线系统治疗的预后指标。CONUT≥3的患者在ORR、PFS和OS上表现较差，并独立预测PFS和OS。此外，CONUT评分与严重免疫相关不良事件（IRAE）的发生无显著关联。CONUT评分的简单性可能有助于筛选适合接受ICI治疗的黑色素瘤患者。

研究亮点

1. 首次研究CONUT评分在黑色素瘤ICI治疗中的预后价值：填补了CONUT评分在黑色素瘤中的应用空白。
2. 独立预后因素：CONUT≥3是PFS和OS的独立预后因素，具有重要的临床意义。
3. 简单实用的评分系统：CONUT评分基于血清白蛋白、总胆固醇和总淋巴细胞计数，操作简单，适用于临床实践。
4. 亚组分析的深入探讨：对不同原发部位和治疗方法的患者进行亚组分析，提供了更细致的预后信息。

研究价值

本研究为黑色素瘤患者接受ICIs治疗提供了一种简单有效的预后评估工具，有助于临床医生更好地选择治疗策略，提高治疗效率，降低治疗成本。此外，研究结果也为进一步探索营养和炎症状态在癌症治疗中的作用提供了新的视角。尽管存在回顾性研究的局限性和样本量较小的不足，本研究为未来的前瞻性研究和验证队列研究奠定了基础。