巴瑞替尼纳米乳凝胶的开发与表征及其在抗关节炎大鼠模型中的效果

2025-04-25 Fri
学术背景类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种慢性自身免疫性疾病，主要影响关节滑膜，导致炎症和侵蚀性病变。全球约有0.5%至1%的人口受到该疾病的影响，尤其是在老年人群中，RA患者常伴有吞咽困难等问题，这使得口服药物的依从性和疗效受到限制。目前，RA的治疗主要依赖于系统性给药，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素和疾病修饰抗风湿药（DMARDs）。其中，Janus激酶（JAK）抑制剂如巴瑞替尼（Baricitinib, Btb）在治疗中重度RA中表现出显著效果。然而，巴瑞替尼的口服制剂存在生物利用度低、受食物影响大等问题，限制了其临床应用。
为了克服这些挑战，透皮给药系统（Transdermal Drug Delivery Systems, TDDS）被认为是一种有潜力的替代方案。透皮给药可以减少胃肠道降解、提高患者依从性，并允许药物在需要时停止给药。然而，巴瑞替尼的透皮渗透性较低，这促使研究人员开发新型药物递送系统以增强其皮肤渗透性。纳米乳（Nanoemulsion, NE）和纳米乳凝胶（Nanoemulgel, NEG）因其能够提高药物的溶解度和渗透性而成为研究热点。本研究旨在开发一种巴瑞替尼纳米乳凝胶，通过优化其配方和性能，评估其在RA治疗中的潜在应用。
论文来源本论文由来自印度Pravara Rural College of Pharmacy的Suhas Shivaji Siddheshwar、Arti Changdev Ghorpade、Someshwar Dattatraya Mankar和Santosh Bhausaheb Dighe共同撰写。该研究于2025年3月17日被接受，并发表在《Bionanoscience》期刊上，DOI为10.1007/s12668-025-01908-4。
研究流程1. 巴瑞替尼的溶解度研究研究人员首先评估了巴瑞替尼在不同油相和表面活性剂中的溶解度。结果显示，肉桂油（Cinnamon Oil）、Tween 80和乙醇是巴瑞替尼的最佳溶剂。这些溶剂的选择为后续纳米乳的制备奠定了基础。
2. 三元相图构建通过三元相图（Ternary Phase Plot）确定了纳米乳的形成区域。研究人员使用不同比例的油相、表面活性剂和助表面活性剂，最终确定了1:1的Smix比例为最佳配方。
3. 傅里叶变换红外光谱（FTIR）分析为了确保巴瑞替尼与配方成分之间没有化学相互作用，研究人员进行了FTIR分析。结果显示，巴瑞替尼与纳米乳凝胶中的成分相容性良好，未发生化学变化。
4. 纳米乳的优化与制备采用Box-Behnken设计优化了纳米乳的配方，研究了油相浓度、Smix浓度和搅拌速度对纳米乳粒径、多分散指数（PDI）和zeta电位的影响。最终优化的纳米乳配方为5.109%油相、24.401% Smix和988.920 rpm的搅拌速度。
5. 纳米乳凝胶的制备与表征将优化后的纳米乳与卡波姆980（Carbopol 980）凝胶基质结合，制备了纳米乳凝胶。研究人员评估了不同浓度卡波姆对纳米乳凝胶的粘度和铺展性的影响，最终选择了1%卡波姆的配方作为最佳选择。
6. 体外药物释放与透皮渗透研究通过Franz扩散装置评估了巴瑞替尼纳米乳凝胶的体外释放和透皮渗透性能。结果显示，纳米乳凝胶在24小时内释放了81.6%的药物，透皮渗透量达到649.18 µg/cm²，显著高于普通凝胶。
7. 体内抗关节炎活性评估研究人员使用弗氏完全佐剂（Freund’s Complete Adjuvant, FCA）诱导的关节炎大鼠模型，评估了巴瑞替尼纳米乳凝胶的抗关节炎效果。结果显示，纳米乳凝胶显著减轻了关节炎症状，包括减少爪肿胀、提高疼痛阈值和改善运动协调性。
8. 皮肤刺激性研究通过皮肤刺激性实验，研究人员验证了巴瑞替尼纳米乳凝胶的安全性。结果显示，纳米乳凝胶未引起明显的红斑或水肿，表明其具有良好的皮肤耐受性。
主要结果溶解度与三元相图：巴瑞替尼在肉桂油、Tween 80和乙醇中表现出较高的溶解度，1:1的Smix比例为最佳配方。
FTIR分析：巴瑞替尼与纳米乳凝胶成分之间无化学相互作用，确保了配方的稳定性。
纳米乳优化：优化后的纳米乳粒径为77.12 nm，PDI为0.225，zeta电位为-19.5 mV，表现出良好的物理稳定性。
纳米乳凝胶表征：1%卡波姆的纳米乳凝胶粘度为68,400 cp，铺展性为8.7 g.cm/sec，适合透皮给药。
体外释放与透皮渗透：纳米乳凝胶在24小时内释放了81.6%的药物，透皮渗透量显著高于普通凝胶。
体内抗关节炎效果：纳米乳凝胶显著减轻了关节炎症状，表现出良好的治疗效果。
皮肤刺激性：纳米乳凝胶未引起明显的皮肤刺激，具有良好的安全性。
结论本研究成功开发了一种巴瑞替尼纳米乳凝胶，通过优化其配方和性能，显著提高了巴瑞替尼的溶解度和透皮渗透性。体外和体内实验结果表明，纳米乳凝胶具有持续释放、增强透皮渗透和显著抗关节炎效果的特点，且未引起皮肤刺激。该研究为类风湿性关节炎的透皮治疗提供了一种新的药物递送系统，具有重要的临床应用潜力。
研究亮点新型药物递送系统：纳米乳凝胶结合了纳米乳的高渗透性和凝胶的良好应用特性，为巴瑞替尼的透皮给药提供了新途径。
优化配方：通过Box-Behnken设计优化了纳米乳的配方，确保了其物理稳定性和药物释放性能。
显著的治疗效果：纳米乳凝胶在体内实验中表现出显著的抗关节炎效果，为RA患者提供了新的治疗选择。
良好的安全性：皮肤刺激性实验表明，纳米乳凝胶具有良好的皮肤耐受性，适合长期使用。
研究价值本研究不仅为巴瑞替尼的透皮给药提供了新的解决方案，还为其他难溶性药物的透皮递送系统开发提供了参考。纳米乳凝胶作为一种新型药物递送系统，具有广泛的应用前景，尤其是在慢性疾病的长期治疗中。未来的研究可以进一步评估该纳米乳凝胶的长期稳定性和临床效果，以推动其在实际医疗中的应用。