展示了ONC201对H3K27M-DMG肿瘤的疗效和敏感性机制

这篇综述报道了两项关于小分子化合物ONC201治疗H3K27M突变的弥漫型中线胶质瘤(H3K27M-DMG)的新研究成果。

背景介绍: H3K27M-DMG是一种侵袭性极高的原发性脑肿瘤,主要发生在儿童和年轻人群中。这种肿瘤位于中线部位,其特征是组蛋白H3.1或H3.3的27位点发生突变。目前的标准治疗方式是放射治疗,但尚未有任何有效的全身系统治疗方案。ONC201是一种新型的小分子化合物,最初被发现能够激活TRAIL通路并诱导细胞凋亡。后来研究发现,ONC201也能作用于线粒体蛋白酶ClpP,导致其过度活化引起线粒体蛋白降解。在一项针对分子无选择的胶质母细胞瘤二期研究中,研究人员意外发现只有携带H3K27M突变的患者对ONC201有反应。

研究1(来源:Cancer Discovery, Venneti等): 该研究报告了ONC201治疗新诊断的H3K27M-DMG患者的总生存期数据。共35例患者入组,中位总生存期为21.7个月,明显高于历史对照组(12个月)。根据肿瘤部位分类,脑干和丘脑部位的患者与对照组相比,总生存期均显著延长。进一步机制研究发现,ONC201能够抑制三羧酸循环,促进谷氨酰胺代谢产生L-2-差基戊二酸(L-2HG),后者是组蛋白去甲基化酶的抑制剂。治疗后患者肿瘤组织和脑脊液中L-2HG水平均有所升高,伴随H3K27三甲基化水平的增加,从而逆转了H3K27M突变所致的表观遗传改变。

研究2(来源:Journal of Clinical Oncology, Arrillaga-Romany等):
这项研究综合分析了5项临床试验中50例复发H3K27M-DMG患者接受ONC201单药治疗的疗效数据。根据RANO标准评估,客观缓解率为20%,疾病控制率为40%。根据低级别胶质瘤RANO标准,缓解率为26%,疾病控制率为42%。中位总生存期为13.7个月。ONC201疗效持久,中位响应时间8.3个月,中位缓解持续时间11.2个月,总体耐受性良好。

总结: 这两项研究阐明了ONC201在H3K27M-DMG患者中的显著疗效,并揭示了可能的机制——通过代谢重塑逆转H3K27M突变所致的表观遗传变化。这为H3K27M-DMG提供了一种新的有希望的靶向治疗方式,目前已有III期global action研究在开展中,以期进一步验证ONC201的疗效。