内分泌ターゲット療法が乳腺微生物群を変化させ、エストロゲン受容体陽性乳がんリスクを低減
ホルモン標的治療が乳腺組織の微生物叢に与える影響と乳がん予防・治療への可能性を探る
乳がんは女性で最も診断されることの多いがんの一種であり、診断および治療技術の進歩にもかかわらず、その死亡率は依然として高い水準に留まっています。毎年、アメリカ国内でも40,000例以上の死亡症例が報告されています。乳がんのサブタイプの中で、ホルモン受容体陽性乳がん(hormone receptor-positive breast cancer)はエストロゲン受容体(estrogen receptor、以下ER)および/またはプロゲステロン受容体を発現するため、全乳がんケースの60%-70%を占めるとされ、研究の焦点となっています。また、乳腺組織には独自で調整可能な微生物叢(microbiome)が存在し、これが腫瘍の発生、増殖および治療感受性の調節に寄与する可能性があると示唆されています。
この研究は上述の背景を基に、乳腺組織の微生物叢の多様性、その代謝機能の変化、及びそれが乳がん発症リスクや内分泌治療応答との関連性を探ることを目的としました。本研究はWake Forest UniversityのKatherine L. Cookらによって行われ、その研究結果が2025年1月21日に《Cell Reports Medicine》誌にて発表され、論文タイトルは「Endocrine-targeting therapies shift the breast microbiome to reduce estrogen receptor-a breast cancer risk」です。
背景と目的
近年、乳腺組織が完全に無菌な環境ではなく、そこには豊かな微生物叢が存在していることが証明されてきており、この微生物の構成が乳がんの発症や治療において重要な役割を果たしている可能性が示唆されています。たとえば、乳腺組織微生物叢の失調(dysbiosis)は炎症、免疫回避、遺伝的な不安定性などのがん促進因子と関連しているとされています。しかし、ホルモン調節治療であるTamoxifen(タモキシフェン)が乳腺組織の微生物叢にどのように影響を与え、腫瘍形成や治療効果に間接的に作用するのかはまだ十分に明らかにされていません。本研究では複数のモデルを使用して、微生物叢の構成とその代謝機能のメカニズム、およびそれが乳がん発症に与える潜在的影響について考察されました。
研究の詳細
研究対象と全体設計
本研究は複数段階の実験で構成され、主には動物モデル研究(マウスと卵巣摘出された非ヒト霊長類モデル)、組織分析、微生物ゲノム解析、メタボロミクス研究、細胞実験が含まれます。
1. タモキシフェンが乳腺微生物叢構成に与える影響
研究はまず、卵巣摘出された非ヒト霊長類モデルを用い、タモキシフェンが乳腺微生物叢に変化をもたらすかを観察しました。DNAシーケンシング技術(16S rRNAシーケンシング)を使用し、乳腺組織中の微生物構成を解析した結果、タモキシフェン投与後の乳腺微生物叢のβ多様性(微生物群における種間差異)が顕著に変化しました。乳酸菌属(Lactobacillus spp.)などの有益な微生物割合が増加し、一方でプロテオバクテリア門(Proteobacteria)に顕著な変化は見られませんでした。また、免疫組織染色により、タモキシフェン処理後のLTA陽性(グラム陽性菌を示す指標)微生物が顕著に増加し、一方でLPS陽性(グラム陰性菌を示す指標)は有意な変化が見られませんでした。
2. 食事、微生物叢と薬物の相互作用実験
次に、食事と薬物の相互作用が乳腺組織微生物に与える影響を探るために、研究チームは異なる飲食背景(健康食と西洋食)を使用してマウス実験を実施しました。健康食を摂取したマウスではタモキシフェンが乳酸菌属の割合を増加させたのに対し、西洋食背景ではプロテオバクテリア門の割合が増加しました。この結果は、食事と薬物作用が相互に作用し、微生物叢多様性に影響を与える可能性を示しました。
3. 乳腺局所の益生菌注射による腫瘍リスクの低減
研究ではさらに、乳腺局所へ益生菌を注射することで乳がんリスクが低減する可能性を検証しました。B6.MMVT-PyMTマウスモデルを用いた実験では、乳酸菌などの益生菌を注射した結果、腫瘍数が有意に減少し、生存期間が延長しました。この局所細菌の変化はまた、乳腺代謝遺伝子の発現変化を伴い、例えばグルコース代謝関連遺伝子の上方制御を示しました。また、乳がん患者の腫瘍組織における分析では、内分泌治療中の腫瘍でLTA陽性細菌が腫瘍増殖と反比例の関係を示しました。
4. 細胞実験およびメタボロミクス分析
最後に、益生菌が分泌する代謝物質が細胞代謝に与える役割をさらに探るため、非がん乳腺上皮細胞株(S1細胞)とER+乳がん細胞株(MCF-7およびZR-75-1)を用いました。結果として、益生菌代謝物は非がん細胞において酸素消費率と糖分解関連活性を顕著に増加させる一方、がん細胞では酸素消費を抑制しました。繰り返し検証した結果、益生菌生成代謝物であるトレハロース(trehalose)は、培養系および生体系の両方で腫瘍成長抑制効果を示しました。
主な結論
一連の研究から、以下の革新的な結論が導き出されました:
1. ホルモン標的治療薬(例:タモキシフェン)は、乳腺微生物叢を調整することで乳がんリスクを低減(特に乳酸菌および連鎖球菌の増加);
2. 乳腺局所への益生菌投与が腫瘍リスク低減に顕著な有益性を示す;
3. 益生菌由来の代謝物が正常乳腺細胞代謝経路を調整して保護作用を果たす一方、腫瘍細胞代謝を抑制;
4. タモキシフェンと益生菌の組み合わせが、潜在的な併用治療戦略を提示。
意義と研究価値
本研究は、乳腺微生物叢を潜在的な治療標的としての重要性を強調し、また治療と微生物叢の間の複雑な相互作用を明らかにしました。これにより、乳がん治療の新しい方策として、微生物叢を調整して治療効果を高める手段を提供します。特に、乳腺局所での益生菌の新しい使用方法は、個別化医療および予防策に向けた新たな視点を切り開きました。
研究はまた、クリニカルな研究方向を明確に示唆しており、例えば益生菌が非侵襲的手法で乳腺組織に定着する効果や、益生菌生成代謝物の変換メカニズムなど、更なる研究が抗がん治療の新しい扉を開く可能性があります。