单分子动态结构生物学：基于石墨烯的DNA-蛋白相互作用观测技术新突破 背景介绍 DNA与蛋白质之间复杂且精妙的相互作用在诸如DNA复制、转录与修复等基本生物学功能中起到了至关重要的作用。然而，这种交互过程的详细动态机制却往往难以观察，尤其是在分子尺度（纳米级甚至埃级）下的结构变化。传统结构生物学技术，如X射线晶体衍射、核磁共振（NMR）光谱以及电子显微镜，尽管具有高分辨率，但通常需要对样品进行固定或处理，难以在生理相关的条件下捕捉分子运动的动态行为。此外，单分子荧光共振能量转移（smFRET, single-molecule fluorescence resonance energy transfer）技术虽然为动态结构生物学提供了重要的工具，但其受限于只能测量配对的分子间距离，且在分辨率和...

蛋白序列空间的极端压缩与重建：EvoAI的突破性研究 背景介绍 蛋白质的设计和优化已经成为生物技术、医学和合成生物学领域中的核心挑战之一。蛋白质的功能由其序列和结构决定，但这一功能性的序列空间（sequence space）非常复杂且高维，包含极大量的可能性。探索这一领域的关键性问题在于如何有效地解析和压缩这片几乎无穷大的序列空间，进而识别与功能密切相关的特征。以往的方法包括直接进化（directed evolution）、深度突变扫描（deep mutational scanning, DMS）、位点饱和突变（site-saturation mutagenesis）等实验策略，虽为揭示基因型与表型的关系提供了重要的见解，但在序列空间覆盖范围、准确性和高维分析能力方面受到显著限制。而计算方法...

基于大语言模型探索基因集合功能发现：GPT-4的表现优异 学术背景 在功能基因组学（functional genomics）领域，基因集合富集分析（gene set enrichment analysis）是理解基因功能及其相关生物学过程的重要方法。然而，当前的富集分析主要依赖于文献整理的基因功能数据库，例如Gene Ontology (GO)等，这些数据库存在一定的局限性：数据不完整且更新速度有限。这导致了许多基因集合无法通过传统工具有效解析，这些未曾被明确标注的基因集合正是潜在产生重要生物学新见解的源泉。 在这种背景下，近年来生成式人工智能（generative artificial intelligence），尤其是诸如GPT-4的“大语言模型”（large language mode...

克服单粒子冷冻电镜中的优选取向问题：深度学习的创新解法 背景介绍 近年来，单粒子冷冻电子显微镜（Single-Particle Cryo-EM）技术因其能够解析生物大分子在接近天然状态下的原子分辨率结构，已成为结构生物学领域的核心技术。然而，在实际应用中，研究者一直面临一个棘手的技术瓶颈，即“优选取向”（Preferred Orientation）问题。这一问题主要由于生物分子在冷冻电镜网格上分布不均，导致在某些方向上的数据采样不足。这种取向偏差通常是由样品制备过程中分子与空气-水界面（Air-Water Interface, AWI）或支撑膜-水界面的相互作用引起的。 优选取向问题在三维重构中显得尤为突出，因为它带来的各向异性（Anisotropy）会使三维结构受损，甚至失真，具体表现为二...

单分子光学镊子技术揭示小分子激活剂与PR65蛋白的结合机制 学术背景 蛋白质磷酸酶2A（PP2A）是一种关键的细胞信号调节酶，其功能失调与多种癌症和慢性疾病（如阿尔茨海默病和慢性阻塞性肺病）密切相关。因此，PP2A的重新激活被认为是治疗这些疾病的重要策略。近年来，小分子激活剂（SMAPs）被开发用于直接结合PP2A的支架亚基PR65，从而恢复其功能。然而，PR65与小分子激活剂之间的结合机制及其对蛋白质构象的影响尚不明确。为了解决这一问题，研究人员利用单分子光学镊子技术（NOTs）结合分子动力学模拟（MD），深入研究了小分子激活剂ATUX-8385与PR65的结合动力学及其对蛋白质构象的影响。 论文来源 本论文由Annie Yang-Schulz、Maria Zacharopoulou、Se...

开发用于持续监测左旋多巴的工程化直接电子转移酶 背景介绍 帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）是一种影响全球数百万人的慢性神经退行性疾病，其主要特征是黑质多巴胺能神经元的丢失以及α-突触核蛋白聚集成路易体颗粒（Lewy bodies）分布于神经元中。尽管左旋多巴（levodopa）是PD治疗的主要药物，能够有效缓解运动症状，但由于其治疗窗口非常狭窄，给药不当可能导致严重的副作用，如恶心、运动障碍或症状的反弹。这一问题加剧了对实时左旋多巴监测手段的需求。然而，当前缺乏能够实现连续左旋多巴监测的设备，主要原因在于现存技术无法做到对左旋多巴的高灵敏度和高特异性检测。 与糖尿病管理中普遍使用的连续血糖监测设备（CGM）不同，PD管理中的持续左旋多巴监测系统仍未实现。本文的作者指...