神经退行性疾病中铁及其他金属离子的稳态与代谢

学术背景

神经退行性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病）伴随着神经元的死亡和功能的逐渐丧失，导致认知、运动和感觉功能的退化。金属离子（如铁、锰、铜和锌）在中枢神经系统的多种生理过程中起着至关重要的作用，包括能量代谢、蛋白质合成、DNA复制、膜蛋白构建、髓鞘和神经递质合成等。然而，金属离子的稳态一旦被破坏，无论是过量还是不足，都会对神经元产生有害影响，导致氧化应激、铁死亡、铜死亡、细胞衰老或神经炎症等过程，进而促进神经退行性疾病的发展。

自1924年首次在帕金森病（PD）患者的大脑中观察到铁沉积以来，越来越多的研究表明，铁、锰、铜和锌等金属离子在神经退行性疾病中的异常积累或耗竭与疾病的病理机制密切相关。特别是近年来，铁死亡和铜死亡等新型细胞死亡形式的发现，为理解神经退行性疾病的病理机制提供了新的视角。

论文来源

这篇综述由Leilei Chen、Qingqing Shen、Yingjuan Liu、Yunqi Zhang、Liping Sun、Xizhen Ma、Ning Song和Junxia Xie撰写，他们来自青岛大学脑科学与疾病研究所、山东省神经退行性疾病协同创新中心和山东省神经退行性疾病发病机制与预防重点实验室。该论文于2025年发表在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊上，旨在全面回顾金属离子在神经退行性疾病中的研究历史、里程碑事件以及它们在病理生理条件下的上游调节因子、下游效应因子和交叉作用。

论文主要内容

金属离子在神经退行性疾病中的研究历史

论文回顾了自1924年以来，金属离子（特别是铁、锰、铜和锌）在神经退行性疾病中的研究历史。早期研究通过Perls染色和Turnbull染色等技术首次在PD患者的大脑中发现铁沉积，随后通过磁共振成像（MRI）、电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）等技术进一步证实了铁、锰、铜和锌在神经退行性疾病中的异常积累与疾病进展密切相关。特别值得注意的是，铁死亡和铜死亡等新型细胞死亡形式的发现，为理解神经退行性疾病的病理机制提供了新的视角。

金属离子的稳态与代谢

论文详细介绍了铁、锰、铜和锌在中枢神经系统中的稳态调节机制。铁作为重要的微量元素，参与氧运输、DNA合成、线粒体呼吸和磷脂合成等生理过程。铁的稳态通过多种蛋白质和分子机制（如转铁蛋白受体、二价金属转运蛋白1等）进行调控，确保其在脑不同区域、细胞和细胞器中的适当浓度和分布。同样，锰、铜和锌的稳态也受到严格调控，每个金属离子都有其特定的吸收、存储和释放机制。

金属离子螯合剂的治疗作用

论文还讨论了多种金属离子螯合剂（如氯喹诺、槲皮素、姜黄素、香豆素及其衍生物）在治疗神经退行性疾病中的潜力。这些螯合剂能够选择性地捕获金属离子并将它们从疾病进展相关的靶点中解离，从而减少广谱治疗带来的副作用。尽管在临床试验中，这些螯合剂显示出一定的治疗效果，但它们的局限性也不容忽视。例如，铁螯合剂Deferiprone在早期PD患者中表现出神经保护作用，但其长期疗效和安全性仍需进一步研究。

下游效应因子与金属离子在疾病中的作用

金属离子的异常积累可以引发多种下游效应，包括氧化应激、铁死亡、细胞衰老和神经炎症等。这些效应因子在神经退行性疾病的病理过程中起着至关重要的作用。例如，铁和铜可以通过芬顿反应促进活性氧（ROS）的生成，导致氧化应激，进而损伤细胞膜、蛋白质和核酸。此外，铁死亡和铜死亡等新型细胞死亡形式也被证明与神经退行性疾病的发生和发展密切相关。

研究的意义与价值

这篇综述不仅为理解金属离子在神经退行性疾病发展中的作用提供了全面的视角，还为通过调节金属离子稳态来预防和治疗这些疾病提供了新的思路。通过对金属离子在生理和病理条件下的调节机制进行深入研究，未来的策略可能为神经退行性疾病的治疗开辟新的途径。

研究的亮点

1. 全面的回顾：论文系统地回顾了金属离子在神经退行性疾病中的研究历史、里程碑事件及其在疾病中的作用机制。
2. 新的病理机制：铁死亡和铜死亡等新型细胞死亡形式的发现为理解神经退行性疾病提供了新的视角。
3. 治疗潜力：论文讨论了金属离子螯合剂在治疗神经退行性疾病中的潜力，并指出了其在临床试验中的局限性。
4. 多学科交叉：论文结合了分子生物学、影像学、病理学等多种技术手段，为理解金属离子在神经退行性疾病中的作用提供了多层次的证据。

结论

通过这篇综述，我们可以更加深入地理解金属离子在神经退行性疾病中的重要作用，并为未来的研究提供了新的方向。通过对金属离子稳态的进一步研究和调节，或许能够为这些疾病的预防和治疗带来新的突破。