小胶质细胞转录状态及其功能意义：环境驱动多样性

神经病学 细胞生物学 生物化学 生命科学 医学 免疫学
小胶质细胞 转录状态 单细胞测序 脑环境 功能多样性

学术背景

小胶质细胞（microglia）是中枢神经系统（CNS）中唯一的常驻巨噬细胞，在发育、稳态和疾病中发挥关键作用。传统观点认为小胶质细胞是均一的“静息”或“激活”状态，但单细胞测序技术的出现揭示了其显著的转录异质性。然而，这种异质性的功能意义、驱动因素以及跨物种（如小鼠与人类）的差异仍不明确。
本综述由Beth Stevens团队撰写，旨在系统梳理小胶质细胞在不同环境（如发育、衰老、神经退行性疾病）中的转录状态多样性，探讨状态与功能的关联，并分析人类小胶质细胞研究的挑战与策略，为靶向小胶质细胞的治疗提供理论框架。

论文来源

  • 作者：Constanze Depp、Jordan L. Doman等（共同一作），Beth Stevens（通讯作者）
  • 机构：Boston Children’s Hospital、Broad Institute of MIT and Harvard等
  • 期刊：*Immunity*（2025年5月13日发表）
  • DOI：10.1016/j.immuni.2025.04.009

主要观点与论据

1. 小胶质细胞状态的动态性与环境依赖性

核心观点：小胶质细胞的转录状态高度依赖其所处的微环境，表现为发育阶段、脑区定位和病理条件的特异性。
- 发育阶段：胚胎期小胶质细胞高表达与脑定植相关的基因（如*Ms4a*簇），出生后出现“轴突束相关小胶质细胞”（axonal tract microglia, ATMs）或“增殖区相关小胶质细胞”（proliferative region-associated microglia, PAMs），通过*Clec7a*、*Fabp5*等基因参与髓鞘形成和少突胶质细胞清除。
- 成年稳态：单细胞测序显示成年小胶质细胞异质性较低，但空间转录组技术（如MERFISH）提示皮层分层中存在细微差异。
- 疾病与衰老：在阿尔茨海默病（AD）模型中，淀粉样斑块周围小胶质细胞呈现“疾病相关小胶质细胞”（disease-associated microglia, DAM）状态，其特征是*Trem2*依赖的*Apoe*、*Gpnmb*上调；衰老则诱导“白质相关小胶质细胞”（white matter-associated microglia, WAM），优先吞噬退化髓鞘。

支持证据：
- 单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据（如Matcovitch-Natan et al., 2016）揭示发育时间点的基因表达谱变化。
- 空间转录组分析显示DAM状态仅出现在淀粉样斑块邻近区域（Keren-Shaul et al., 2017）。

2. DAM状态的保守性与疾病特异性修饰

核心观点：不同疾病中DAM状态存在“核心签名”（如*Apoe*、*Lpl*上调）和疾病特异性修饰。
- 保守核心：AD、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和衰老均诱导*Gpnmb*、*Cst7*等基因表达，反映吞噬和脂代谢通路的激活。
- 疾病特异性：
- ALS模型中*Ms4a*簇基因和*Abca1*（胆固醇转运蛋白）显著上调，而AD模型中不变。
- 合并髓鞘损伤与淀粉样病变时，小胶质细胞优先与髓鞘碎片结合，而非斑块（Safaiyan et al., 2021）。

支持证据：
- 跨疾病模型（AD、ALS、衰老）的scRNA-seq数据整合分析（Hammond et al., 2019）。
- 基因敲除实验证实*Trem2*缺失阻碍DAM状态转换（Zhou et al., 2020）。

3. 转录状态与功能的关联

核心观点：转录状态的变化可能反映功能适应，但需结合实验验证。
- 发育阶段：PAMs通过高吞噬活性清除多余少突胶质细胞（Li et al., 2019）。
- 疾病阶段：
- DAM状态可能增强持续吞噬能力，但过度激活可能导致“耗竭”（如5xFAD模型中斑块周围小胶质细胞吞噬功能下降）。
- *Trem2*依赖性斑块“包围”（corralling）行为限制神经突触损伤（Wang et al., 2020）。

争议点：
- 部分研究显示DAM状态与吞噬功能增强相关（Grubman et al.），而另一些发现吞噬能力下降（Ulrich et al.），可能与疾病阶段或实验方法（如离体吞噬 assay的假阳性）有关。

4. 人类小胶质细胞的独特性与模型挑战

核心观点：人类小胶质细胞与小鼠存在显著差异，需开发新型模型。
- 转录差异：人类小胶质细胞高表达补体系统和抗原呈递基因（如*HLA-DRB*），而小鼠依赖TGF-β信号维持稳态。
- 技术挑战：
- 死后组织处理可能引入激活签名（如*FOS*、*JUN*上调）。
- 诱导多能干细胞（iPSC）衍生小胶质细胞（iMGs）在体外缺乏稳态标记物（如*TMEM119*），但移植到小鼠脑内（xMGs）可部分恢复体内特征（Mancuso et al.）。

支持工具：
- CRISPR筛选平台（如Drager et al.开发的iTF-microglia）用于高通量功能基因鉴定。
- 空间转录组（Slide-seq）解析人类脑区特异性微环境。

5. 治疗潜力与未来方向

核心观点：靶向特定小胶质细胞状态可能成为神经退行性疾病的治疗策略。
- 干预靶点：
- *Trem2*激动剂或LXRs（肝X受体）调节剂可增强脂代谢和吞噬功能。
- 表观遗传编辑（如组蛋白去乙酰化酶抑制剂）可能逆转衰老相关状态。
- 细胞治疗：iMGs移植在CSF1R相关白质脑病模型中显示潜力（Dorman et al.）。

论文意义与价值

  1. 理论贡献：系统整合单细胞技术揭示的小胶质细胞异质性，提出“环境驱动状态”框架，超越传统的“M1/M2”极化分类。
  2. 技术指导：强调跨物种比较和人类特异性模型的必要性，推动iMGs和空间组学技术的标准化。
  3. 临床转化：为靶向DAM或WAM状态的药物开发提供分子基础，如针对*Trem2*或脂代谢通路的疗法。

亮点：
- 首次全面比较发育、衰老和疾病中的小胶质细胞状态演化。
- 提出“核心DAM签名”概念，区分保守与疾病特异性特征。
- 整合CRISPR筛选、类器官和嵌合体模型，推动人类小胶质细胞研究。