Chrombus-XMBD : un modèle de convolution graphique prédictif du génome 3D à partir des caractéristiques de la chromatine

Contexte de la recherche et importance disciplinaire

Dans les cellules eucaryotes, la structure spatiale tridimensionnelle de la chromatine joue un rôle essentiel dans la régulation de l’expression génique. Grâce à des repliements complexes, la formation de boucles et des réorganisations locales, l’ADN permet à différents éléments géniques (tels que promoteurs et enhancers) de se rapprocher spatialement, réalisant ainsi une régulation cis fine. Ces dernières années, il a été maintes fois démontré que la structure dynamique du génome 3D (3D-genome) est étroitement liée aux variations d’expression génique, tant en biologie du développement, dans la compréhension des mécanismes des maladies que dans la recherche épigénétique.

Actuellement, les principales méthodes expérimentales permettant de capturer la conformation spatiale du génome comprennent le 3C, 4C, 5C, Hi-C, ChIA-PET et HiChIP. Cependant, ces méthodes sont coûteuses, complexes à mettre en œuvre et souvent limitées par la source du matériel biologique, la résolution et le rapport signal/bruit, rendant difficile leur utilisation massive pour divers problèmes biologiques ou pour la recherche sur les maladies. Parallèlement, l’accumulation de données multi-omiques, notamment l’abondance d’informations sur les séquences d’ADN, les modifications épigénétiques et la liaison des protéines, suscite une question centrale : « Peut-on, à partir de seules caractéristiques chromatiniennes plus accessibles, reconstruitre informatiquement une carte des interactions spatiales du génome 3D ? » C’est ainsi qu’un grand nombre de modèles prédictifs, basés sur l’apprentissage automatique et profond, sont apparus.

Des méthodes telles que Akita, DeepC, Epiphany, C. Origami ont été proposées, explorant l’utilisation de réseaux neuronaux convolutifs (CNN), LSTM, Transformer, etc., basés sur les séquences d’ADN et les caractéristiques chromatiniennes pour prédire quantitativement les interactions du génome. Cependant, ces algorithmes présentent plusieurs limites :

• Distance de prédiction limitée : dans la plupart des cas, ils ne prédisent de manière fiable que les interactions sur 1 à 2 mégabases (Mb).
• Faible pouvoir de généralisation : les algorithmes ciblent ou dépendent d’une seule lignée cellulaire ou d’un échantillon spécifique, et leur capacité à prédire entre différentes lignées ou espèces est faible.
• Fenêtre de convolution et découpage en bins inadaptés à la biologie réelle : ils effectuent généralement des découpages en fragments de taille fixe, alors que la chromatine est, biologiquement, structurée en régions physiques délimitées par des sites de liaison CTCF non uniformément répartis.
• Faible explicabilité : la structure boîte noire du deep learning rend difficile l’interprétation de la contribution des caractéristiques.

Pour dépasser ces barrières, une équipe de recherche, centrée à l’Université de Xiamen, a développé un nouveau réseau de neurones à convolution sur graphes, Chrombus-XMBD, visant à prédire ab initio – de manière totalement automatisée, généralisable et explicable – la carte des contacts spatiaux (Contact Map) du génome 3D, à partir des caractéristiques épigénétiques chromatiniennes.

Origine de la publication et informations sur les auteurs

Cette étude, intitulée « CHROMBUS-XMBD: A Graph Convolution Model Predicting 3D-Genome from Chromatin Features », est parue dans Briefings in Bioinformatics (vol. 26, n°3, 2025). L’équipe regroupe Yuanyuan Zeng, Zhiyu You, Jiayang Guo, et d’autres, avec pour institution principale la Faculté de Médecine de l’Université de Xiamen, le service d’hématologie de l’Hôpital affilié n°1, l’Institut national pour la science des données en santé, ainsi que des partenaires tels que le laboratoire clé provincial de biologie du stress cellulaire et le laboratoire de la province du Fujian pour les villes intelligentes. L’article a été reçu le 16 novembre 2024, accepté le 26 mars 2025 et publié en open access par Oxford University Press.

Déroulement détaillé des travaux

1. Modélisation en graphe du génome 3D — innovation de l’unité de base

Au lieu d’utiliser des bins juxtaposés de taille uniforme pour segmenter le génome comme dans les approches classiques, les chercheurs ont innové en choisissant les pics de liaison CTCF comme points de découpage pour la chromatine. Chaque fragment ainsi défini correspond à un sommet (vertex) du graphe, ce qui améliore grandement la correspondance avec la réalité biologique. Les auteurs ont identifié entre 40 000 et 60 000 segments CTCF par jeu de données et ont utilisé les données Hi-C pour annoter la force d’interaction (poids des arêtes) entre fragments adjacents.

Chaque sommet (fragment) est décrit par un vecteur de 14 caractéristiques épigénétiques, incluant l’accessibilité DNase-I, l’activité POLR2A, les marques de promoteur/enhancer (H3K4me3, H3K27ac), l’orientation de liaison CTCF, le positionnement relatif, etc.

Le poids des arêtes est directement calculé à partir des données Hi-C réelles, comme score moyen d’interaction entre fragments.

2. Architecture du modèle de graphe convolutif CHROMBUS — conception algorithmique centrale

CHROMBUS utilise un autoencodeur de graphe à trois couches de convolutions sur arêtes dynamiques (Dynamic Edge Convolution) combinées à un mécanisme d’attention multi-têtes (Multihead Attention). Son fonctionnement s’articule ainsi :

• Encodeur : les 14 caractéristiques sont propagées via trois couches de convolution et la multi-attention, produisant une représentation intégrée en un vecteur caché (z) de 32 dimensions, tirant pleinement parti du contexte du voisinage.
• Convolution sur arêtes et attention multi-têtes : la nouveauté réside dans l’introduction d’une règle de pondération des distances et de leur signe, adaptant l’attention de type Transformer aux particularités biologiques du génome (plus la distance entre fragments est grande, plus la probabilité d’intéraction est ajustée).
• Décodeur : produit une matrice d’adjacence n*n représentant les scores d’interactions prédits, alignée sur la matrice Hi-C réelle.
• Entraînement : chaque chromosome est divisé en sous-graphes (batchs) de 128 fragments CTCF aléatoires, construisant un graphe aléatoire de type Erdős–Rényi lors de l’apprentissage.
• Fonction de perte : optimisation de l’erreur quadratique moyenne (MSE) pour approcher le signal Hi-C réel.

3. Apprentissage par groupement rigoureux et validation croisée

L’exemple du lignage lymphoblastoïde humain (GM12878) : les 22 chromosomes autosomiques sont tour à tour utilisés comme ensemble de test indépendant, les 21 autres servant à l’entraînement, pour un total de 22 modèles. L’entraînement compte environ 400 epochs. Les jeux de données couvrent six lignées cellulaires majeures : GM12878, K562, IMR90, HeLa-S3, HCT116 et CH12, sur l’homme et la souris.

4. Évaluation multidimensionnelle et analyse d’explicabilité

• Évaluation des performances : le coefficient de corrélation de Pearson mesure l’adéquation entre les scores prédits et les valeurs Hi-C. Les courbes ROC/AUC permettent d’évaluer la capacité du modèle à distinguer les interactions intra- et inter-TAD.
• Analyse des contributions des caractéristiques : GNNExplainer quantifie l’importance de chaque caractéristique d’entrée et révèle les correspondances entre l’espace latente et la biologie.
• Test de généralisation : le modèle, entraîné sur une lignée cellulaire ou une espèce, est testé sur d’autres pour vérifier robustesse et généralité.
• Confrontation à des événements biologiques connus : validation sur des interactions de type eQTL et enhancer-gène.

5. Comparaisons approfondies avec les modèles de pointe

Comparaison approfondie, face à Epiphany, C. Origami, DynamicEdgeConv, GAT (Graph Attention Network), GCN (Graph Convolution Network), selon la distance d’interaction (courte 0-1Mb, moyenne 1-2Mb, longue >2Mb), pour évaluer systématiquement la précision du modèle.

Résultats principaux détaillés

1. Excellente adéquation du modèle : sur les 22 chromosomes, le coefficient de corrélation (PCC) sur le test varie de 0,849 à 0,900, et de 0,880 à 0,893 pour l’entraînement, traduisant une remarquable capacité de généralisation. Un échantillonnage de 100 000 paires de segments donne un PCC de 0,891 (IC 0,889-0,892) vis-à-vis du Hi-C.
2. Avantage de la segmentation biologique : le découpage basé sur les sites CTCF surpasse de loin les bins classiques quant à la précision et la sensibilité biologique.
3. Percée dans la prédiction des interactions à longue distance : dans la plage 1-2 Mb, la corrélation de prédiction CHROMBUS est de 0,354 à 0,540 ; au-delà de 2 Mb, de 0,243 à 0,582, nettement supérieure à Epiphany et C. Origami (généralement 0,24 à 0,48).
4. Validation fiable des TAD et régulations fonctionnelles : le modèle reproduit de façon cohérente les structures TAD connues, distinguant les interactions intra/inter-TAD avec AUC de 0,832 (Hicexplorer) et 0,861 (méthode Arrowhead) ; les scores prédits pour les eQTL et interactions enhancer-gène sont significativement plus élevés que le fond, le degré de prédiction étant fortement corrélé au niveau d’enrichissement sur les sites interactifs connus.
5. Haute explicabilité : l’analyse des poids révèle que l’accessibilité de l’ADN, la liaison CTCF, les positions de début/fin, H3K4me3, H3K27ac, POLR2A sont les principales caractéristiques, chacune dominante selon les distances d’interaction (DNase-I et H3K27ac pour les courtes, H3K4me3 pour les longues). L’analyse des composantes principales de l’espace incorporé distingue différents types de segments corrélés à des signatures épigénétiques et forces d’interaction.
6. Grande capacité de généralisation et robustesse : les modèles entraînés sur une lignée (ex. GM12878) prédisent avec précision des interactions dans d’autres lignées humaines ou de souris (CH12), PCC 0,8-0,85, ainsi que la reconnaissance d’interactions fonctionnelles spécifiques à la lignée cellulaire.
7. Optimisation de la perception à longue distance par attention multi-têtes et pondération de la distance : le réglage des têtes et des voisins améliore nettement la précision sur les interactions longues, tout en capturant efficacement les découpages aux frontières des TAD.

Conclusion, sens et valeur applicative

L’équipe a développé CHROMBUS-XMBD, qui révolutionne la prédiction du génome 3D. Pour la première fois, à partir de six grandes caractéristiques épigénétiques (accessibilité ADN, CTCF, RAD21, POLR2A, H3K4me3, H3K27ac), leur approche de convolution sur graphe, alliée à l’attention multi-têtes et régularisation de la distance, permet une prédiction efficace des interactions du génome, de l’échelle 1Mb à bien au-delà de 2Mb.

Ce modèle présente d’importantes valeurs pour la recherche et l’application :

• Contournement du manque de données expérimentales : dans des contextes où les données sont peu accessibles, il fournit des cartes virtuelles d’interactions pour l’étude de la régulation épigénétique, les mécanismes pathogènes, l’interprétation des résultats GWAS, etc.
• Applicabilité interplateforme et interespèce : il prend en charge la prédiction chromosome-chromosome quel que soit la source, la résolution ou l’espèce, offrant un nouvel angle pour l’évolution du génome, la biologie du développement…
• Haute explicabilité, génératrice d’hypothèses biologiques : les mappings entre espace d’incorporation et caractéristiques facilitent la rétro-ingénierie des facteurs clés, guidant la conception d’expériences ultérieures.
• Vers une automatisation et une intelligence accrues de l’analyse du génome 3D : il abaisse considérablement la barrière d’entrée et accélère la lecture automatique à grande échelle des données omiques.

Points saillants et innovations

• Découpage fondé sur le CTCF, piloté par la biologie, alignant pour la première fois la structure du graphe sur la vraie organisation de la chromatine.
• Première percée au-delà de 2 Mb pour la prédiction d’interactions longue distance, une limitation jusque-là majeure des précédents modèles.
• Combinaison originale d’entrées multimodales, attention multi-têtes, et pondération des distances, renforçant simultanément la capacité d’expression du réseau, la portée de la prédiction et la généralisation.
• Validation rigoureuse sur six lignées et interespèces, posant un standard méthodologique réplicable dans le domaine.
• Explicabilité et traçabilité fonctionnelle accrues, assurant la translation intuitive des sorties du modèle en hypothèses mécanistiques moléculaires.

Autres informations utiles

• Données et code en open source : l’ensemble du code, des poids, et des jeux de données des six lignées cellulaires sont librement disponibles : https://github.com/bioinfoheroes/chrombus-xmbd.
• Forte extensibilité et adaptabilité : par apprentissage par transfert, le modèle s’ajuste aux données incomplètes ou bruitées, idéal pour la santé, la génétique des populations, etc.
• Aucun conflit d’intérêt déclaré et soutien de la Fondation nationale chinoise pour les sciences naturelles et du plan national de R&D, attestant de la force de la recherche fondamentale en intelligence artificielle et génomique 3D en Chine.
• Perspectives scientifiques et translationnelles larges : CHROMBUS-XMBD fournit un socle technologique fort pour la génomique 3D, la régulation transcriptionnelle, l’épigénétique, et prépare le terrain à la prédiction des maladies et au développement pharmaceutique personnalisé.

Résumé

CHROMBUS-XMBD, par sa modélisation graphique innovante fondée sur le CTCF et son design adapté à la complexité biologique, élève la précision de la prédiction spatiale du génome, élargit la portée distance couverte et la capacité de généralisation. Cette étude pose un paradigme technologique pour la génomique 3D à l’ère du big data, et insuffle une dynamique puissante à l’innovation à l’interface de la médecine de précision, de la susceptibilité aux maladies et de la biologie des régulations génétiques.