ADSLが生成するフマル酸塩はSTINGに結合し、抑制することで腫瘍の免疫逃避を促進する

2025-04-29 Tue
研究背景腫瘍微小環境において、高度に侵襲性の高い腫瘍は、cGAS-STINGシグナル経路を抑制することで免疫系の攻撃を回避します。cGAS-STING経路は、細胞質内の二本鎖DNAを感知し、免疫反応を開始するための重要な経路です。cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）は、DNAに結合した後にcGAMPを生成し、cGAMPはその後STING（stimulator of interferon genes）に結合し、下流のTBK1とIRF3を活性化し、最終的にI型インターフェロン（IFN）の発現を誘導し、抗腫瘍免疫反応を引き起こします。しかし、腫瘍細胞がどのようにしてSTINGの活性化を抑制するかはまだ明らかではありません。本研究は、腫瘍細胞が低酸素条件下でADSL（adenylosuccinate lyase）によって生成されるフマル酸塩を介してSTING経路を抑制し、腫瘍免疫逃避を促進するメカニズムを明らかにすることを目的としています。
研究の出典本研究は、浙江大学などの研究チームによって行われ、Yuran Duan、Zhiqiang Huらが執筆し、2025年4月にNature Cell Biology誌に掲載されました。論文のタイトルは「ADSL-generated fumarate binds and inhibits STING to promote tumour immune evasion」です。
研究の流れと結果1. 低酸素条件下でのADSLによるSTING活性化の抑制研究ではまず、低酸素条件下では正常な乳腺上皮細胞でSTING経路が活性化されるが、乳がん細胞では同様の現象が観察されないことが明らかになりました。質量分析および免疫共沈降実験を通じて、研究者らは、乳がん細胞でADSLが高発現しており、低酸素条件下でSTINGと結合することを発見しました。さらに、ADSLが生成するフマル酸塩がcGAMPとSTINGの結合を抑制し、STINGの活性化を抑制することが示されました。
2. ADSLのリン酸化とSTINGとの相互作用研究では、低酸素条件下でIKKβ（IκB kinase β）がADSLの第350番目のスレオニン（T350）をリン酸化し、ADSLを小胞体（ER）に輸送し、STINGと結合させることを発見しました。体外キナーゼ実験と質量分析を通じて、研究者らはIKKβによるADSL T350のリン酸化を確認しました。さらに、ADSL T350のリン酸化は、そのC末端のER輸送シグナル配列とKDELR3（KDEL endoplasmic reticulum protein retention receptor 3）との相互作用にも依存していることが明らかになりました。
3. フマル酸塩とSTINGの結合およびその抑制効果タンパク質熱シフトアッセイと分子動力学シミュレーションを通じて、研究者らはフマル酸塩がSTINGに結合し、cGAMPとSTINGの結合を競合的に抑制することを発見しました。さらに、ADSLが生成するフマル酸塩は、STINGのT263部位に結合することでSTINGの活性化を抑制することが示されました。この発見は、フマル酸塩がSTINGの天然リガンドとしての新たな機能を持つことを明らかにしました。
4. ADSLを介したSTING抑制による腫瘍免疫逃避の促進in vivo実験では、ADSL T350のリン酸化レベルがSTINGの活性化レベルと負の相関があり、乳がん患者の不良な予後と関連していることが明らかになりました。ADSL変異体（T350A、E481/L482A、A291V）を導入した乳がん細胞モデルを用いて、研究者らはこれらの変異体がSTINGの活性化を増強し、腫瘍成長を抑制し、腫瘍微小環境における免疫細胞の浸潤と活性を増加させることを示しました。
5. ADSL ER阻害ペプチドの開発とその抗腫瘍効果ADSLを介したSTING抑制を阻害するために、研究者らはADSL ER阻害ペプチドを設計しました。このペプチドは、ADSLのERへの輸送を阻止し、STINGの活性化を回復させることができます。in vivo実験では、ADSL ER阻害ペプチドが腫瘍成長を著しく抑制し、抗PD-1抗体の治療効果を増強することが示されました。さらに、ADSL ER阻害ペプチドは、CDC1細胞とLy6Ehi好中球の存在に依存して、CD8+ T細胞の抗腫瘍活性を増強することも明らかになりました。
研究の結論と意義本研究は、ADSLがフマル酸塩を生成することでSTINGの活性化を抑制する新たなメカニズムを明らかにし、腫瘍細胞が低酸素条件下で免疫監視を回避する分子基盤を解明しました。研究は、フマル酸塩がSTINGの天然リガンドとしての新たな機能を発見し、ADSL ER阻害ペプチドを潜在的な腫瘍免疫治療戦略として開発しました。この研究は、免疫チェックポイント治療の効果を改善するための新たな視点を提供し、科学的および臨床的に重要な価値を持っています。
研究のハイライト新たなメカニズムの発見：ADSLがフマル酸塩を生成することでSTINGの活性化を抑制するメカニズムを初めて明らかにし、腫瘍免疫逃避の新たな経路を解明しました。
フマル酸塩の新たな機能：フマル酸塩がSTINGの天然リガンドとしての新たな機能を発見し、腫瘍代謝と免疫調節におけるフマル酸塩の役割を拡大しました。
革新的な治療戦略：ADSL ER阻害ペプチドを開発し、STINGの活性化を効果的に回復させ、抗PD-1抗体の治療効果を増強しました。
臨床的関連性：ADSL T350のリン酸化レベルが乳がん患者の不良な予後と関連しており、乳がんの予後評価のための新たなバイオマーカーを提供しました。
その他の価値ある情報本研究では、ADSLを介したSTING抑制がKDELR3との相互作用に依存していることも発見され、ADSLを標的とした新薬開発の理論的基盤を提供しました。さらに、ADSL ER阻害ペプチドの応用は乳がんに限定されず、他の種類の腫瘍にも広範な治療の可能性を持っています。