ILC2は神経幹細胞および前駆細胞に指示して脳卒中後の神経修復を促進する

神経内科学 免疫学 生命科学 医学
神経修復 ILC2 神経幹細胞 脳卒中 神経前駆細胞 脳損傷 治療戦略

学術的背景

脳卒中（stroke）は、世界的に成人の障害の主要原因の一つであり、その核心的な問題は神経細胞の損傷と神経機能障害です。脳卒中後の神経再生（neurogenesis）と神経修復（neurorepair）プロセスは回復に重要であると考えられていますが、その具体的なメカニズムはまだ完全には解明されていません。近年の研究では、免疫細胞が脳卒中後の神経修復において重要な役割を果たすことが示されており、特に自然リンパ球（Innate Lymphoid Cells, ILCs）の中の第2群自然リンパ球（Group 2 Innate Lymphoid Cells, ILC2s）が注目されています。ILC2sは、組織修復や免疫調節など、さまざまな生理的および病理的条件下でその重要性を示しています。しかし、ILC2sが中枢神経系、特に脳卒中後の神経修復において果たす役割はまだ十分に研究されていません。

本研究の目的は、ILC2sが脳卒中後の神経修復において果たす潜在的な役割を探り、その具体的なメカニズムを明らかにすることです。研究者らは、ILC2sが特定のサイトカイン、例えばアンフィレグリン（Amphiregulin, AREG）を分泌することで、神経幹細胞および前駆細胞（Neural Stem and Progenitor Cells, NSPCs）の増殖を促進し、脳卒中後の神経機能回復を改善するという仮説を立てました。

論文の出所

本論文は、Gaoyu Liu、Huachen Huang、Ying Wangらによって共同執筆され、著者チームは重慶医科大学附属第一病院、天津医科大学、中山大学第七附属病院などの機関に所属しています。論文は2025年6月4日にNeuron誌に掲載され、タイトルは「ILC2 Instructs Neural Stem and Progenitor Cells to Potentiate Neurorepair After Stroke」です。この研究は、中国国家自然科学基金など複数の資金提供を受けています。

研究の流れ

1. 脳卒中モデルの作成とILC2sの動的変化

研究ではまず、一過性中大脳動脈閉塞（Middle Cerebral Artery Occlusion, MCAO）マウスモデルを作成し、脳卒中後の虚血性損傷を模倣しました。フローサイトメトリー（Flow Cytometry）分析により、研究者らはILC2sが脳卒中後の回復期（7日目から28日目）に特に病変中心部と脳室下帯（Subventricular Zone, SVZ）で著しく増加することを発見しました。さらに、ILC2sは脳卒中後の慢性期において、特にIL-5とIL-13の産生能力が強まることが示されました。

2. ILC2sの欠損が神経機能に与える影響

ILC2sが脳卒中後に果たす役割を調べるため、研究者らはILC2s欠損マウス（Rorafl/flIl7rcre/+）を使用しました。対照群と比較して、ILC2s欠損マウスは脳卒中後に運動機能や認知機能の著しい低下を示しました。磁気共鳴画像法（MRI）や神経機能スコア（Modified Neurological Severity Score, mNSS）などの評価手段を用いて、研究者らはILC2s欠損マウスが脳卒中後の神経機能回復に障害をきたすことを確認しました。

3. ILC2sはAREGを介して神経幹細胞の増殖を促進する

さらに、メカニズム研究により、ILC2sがAREGを分泌することでNSPCsの増殖を促進することが明らかになりました。体外共培養実験では、ILC2sが神経球（Neurospheres）のサイズとNSPCsの増殖能力を著しく増加させることが示されました。また、AREGやEGFR阻害剤（EGFR-in-70）を使用した実験により、ILC2sが介する神経再生においてAREG-EGFR軸が重要な役割を果たすことが確認されました。

4. ILC2sのトランスクリプトーム解析

単細胞RNAシーケンシング（Single-cell RNA Sequencing, scRNA-seq）とバルクRNAシーケンシング（Bulk RNA Sequencing）を用いて、研究者らはILC2sが脳卒中後に示すトランスクリプトームの変化を分析しました。その結果、脳内のILC2sが神経再生に関連する遺伝子、特にAREGを発現していることが明らかになりました。さらに、脳内のILC2sのトランスクリプトーム特性は、末梢リンパ組織中のILC2sとは大きく異なり、脳内のILC2sが独特の免疫機能を持っていることが示されました。

5. AREGの治療的潜在性

AREGの治療的潜在性を検証するため、研究者らは脳卒中後4日目にマウスにAREGを投与しました。その結果、AREGがILC2s欠損マウスの神経機能回復を著しく改善し、NSPCsと神経芽細胞（Neuroblasts）の増殖を促進することが示されました。さらに、AREGの投与は脳卒中後の病変範囲を減少させ、神経修復におけるAREGの重要性をさらに裏付けました。

主な結果

  1. ILC2sの脳卒中後の動的変化：ILC2sは脳卒中後の回復期に特に病変中心部とSVZで著しく増加します。
  2. ILC2s欠損が神経機能に与える影響：ILC2s欠損マウスは脳卒中後に神経機能障害がより深刻化します。
  3. ILC2sはAREGを介して神経幹細胞の増殖を促進する：ILC2sはAREGを分泌することでNSPCsの増殖を促進し、AREG-EGFR軸がこのプロセスにおいて重要な役割を果たします。
  4. ILC2sのトランスクリプトーム特性：脳内のILC2sは神経再生に関連する遺伝子、特にAREGを発現しています。
  5. AREGの治療的潜在性：AREGは脳卒中後の神経機能回復を著しく改善し、NSPCsの増殖を促進します。

結論と意義

本研究は初めて、ILC2sが脳卒中後の神経修復において重要な役割を果たすことを明らかにし、AREG-EGFR軸を介して神経再生を促進する具体的なメカニズムを解明しました。この発見は、脳卒中後の神経修復において、ILC2sの機能を強化するか、または直接AREGを投与することで神経再生と機能回復を促進する新しい治療戦略を提供します。さらに、研究は脳内のILC2sと末梢のILC2sの免疫機能の違いを明らかにし、ILC2sが中枢神経系において果たす役割をさらに研究するための基盤を築きました。

研究のハイライト

  1. ILC2sが脳卒中後の神経修復において重要な役割を果たす：ILC2sはAREGを分泌することでNSPCsの増殖を促進し、脳卒中後の神経機能回復を改善します。
  2. AREG-EGFR軸のメカニズムの解明：研究はAREGがEGFRシグナル経路を介して神経再生を促進する具体的なメカニズムを明らかにしました。
  3. ILC2sのトランスクリプトーム特性：脳内のILC2sは独特のトランスクリプトーム特性を持ち、末梢のILC2sとは大きく異なります。
  4. AREGの治療的潜在性：AREGの投与は脳卒中後の神経機能回復を著しく改善し、重要な臨床的価値を持ちます。

その他の価値ある情報

本研究はまた、ILC2sが脳卒中後の回復期においてNSPCsの増殖と分化を促進することで、神経再生プロセスをさらに強化することを発見しました。さらに、研究はILC2sが他の免疫細胞（例えば制御性T細胞）と脳卒中後に相互作用することを明らかにし、将来の免疫治療研究に新たな方向性を提供しました。

本研究は、脳卒中後の神経修復において新たな理論的基盤と治療戦略を提供し、重要な科学的および臨床的意義を持っています。