学術的背景 Krabbe病（別名：球状細胞脳白質ジストロフィー、Globoid Cell Leukodystrophy, GLD）は、ガラクトセレブロシダーゼ（GALC）遺伝子の変異によって引き起こされる致死的な小児神経変性疾患である。この疾患の特徴的な病理学的所見として、中枢神経系（CNS）に脂質を豊富に含む球状細胞（Globoid Cells, GCs）が出現する。現在、造血幹細胞移植（HSCT）がKrabbe病の標準治療法であるが、その治療メカニズムは完全には解明されておらず、特に脳マクロファージが疾患の発症と治療に果たす役割は不明な点が多い。本研究は、Krabbe病におけるマクロファージの病理学的特徴を明らかにし、脳マクロファージ（ミクログリア）を直接置換する治療法の可能性を探ること...

学術的背景 中枢神経系（CNS）の恒常性維持は、マイクログリア（microglia）と境界関連マクロファージ（BAMs）という2種類の重要なマクロファージに依存している。従来の見解では、マイクログリアは胚期の卵黄嚢（yolk sac）に由来し、生涯にわたって自己複製能力を持つと考えられており、成人骨髄（BM）由来の単球（monocytes）はその機能を代替できないとされてきた。この特性は、神経変性疾患に対する細胞移植治療の可能性を制限していた。しかし近年の研究で、アルツハイマー病などの病理条件下では単球が脳実質に浸潤する可能性が示されており、その分化運命と機能特性は未解明のままである。本研究は以下の核心的な課題に取り組んでいる： 1. 単球は脳マクロファージを完全に置換できるか？ 2. 異な...

一、研究背景 ヒト免疫不全ウイルス（HIV-1）のエンベロープ糖タンパク質（Env）は中和抗体の主要な標的であるが、その高い変異性によりワクチン開発が困難となっている。自然感染では、広域中和抗体（broadly neutralizing antibodies, bnAbs）が稀にしか産生されず、出現までに数年を要する。Env三量体模倣物質（例：BG505 SOSIP.664）は天然構造を安定に提示できるが、従来のワクチン研究では株特異的な中和抗体しか誘導できず、世界的に流行するHIV-1サブタイプを網羅することが困難であった。本研究では、糖鎖修飾を施した異種三量体の順次免疫戦略により、保存されたCD4結合部位（CD4 binding site, CD4bs）に焦点を当てたbnAbs誘導メカニ...

研究背景 血管系の発生は高度に制御されたプロセスであり、血管新生（vasculogenesis）と血管形成（angiogenesis）という2つの重要な段階を含む。VEGF（血管内皮増殖因子）とWntシグナル経路がそれぞれ末梢神経系と中枢神経系（CNS）の血管発生を調節することが確認されているが、これらの経路の時空間的な協調的制御のメカニズムは未解明のままであった。これまでの研究で、DEAD-box RNAヘリカーゼファミリーの一員であるDDX24の機能欠損が多臓器血管奇形（MOVLD症候群）を引き起こすことが報告されていたが、その分子メカニズムは不明であった。本研究では、DDX24がVEGFとWntシグナル経路を差異的に調節することで、脳と体幹の血管発生を時空間特異的に制御する仕組みを解明...

一、研究背景 老化は長い間、加齢に伴う生理機能の漸進的な衰退プロセスと見なされてきた。しかし、発生プログラム（developmental programs）が老化の結果に深い影響を与えることを示す証拠が増えている。例えば、発生時間（developmental time、個体が成熟するまでに要する時間）と成虫寿命には顕著な正の相関があるが、この現象を説明する遺伝的メカニズムは不明だった。既存研究の多くは成長速度を調節する遺伝子（成長ホルモンGHやインスリン/インスリン様成長因子IIS経路など）に焦点を当ててきたが、これらの遺伝子は成長速度と発生時間の両方に影響するため、それぞれの独立した効果を区別することが困難だった。 ショウジョウバエ（*Drosophila melanogaster*）の前...