肿瘤微环境中通过线粒体转移实现免疫逃逸的机制研究
肿瘤微环境中的线粒体转移与免疫逃逸机制
学术背景
肿瘤细胞在肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)中通过多种机制逃避免疫系统的攻击,尤其是T细胞的攻击。尽管免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)在多种癌症治疗中取得了显著进展,但许多患者对治疗无反应或反应短暂。研究表明,肿瘤微环境中的代谢重编程和肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs)的线粒体功能障碍会削弱抗肿瘤免疫反应。然而,这些过程的详细机制尚不清楚。本研究旨在揭示肿瘤细胞如何通过线粒体转移影响TILs的功能,进而逃避免疫系统的攻击。
论文来源
这篇论文由来自日本多家研究机构的科学家团队合作完成,包括Chiba Cancer Center Research Institute、Okayama University、University of Tokyo等。论文于2024年发表在《Nature》期刊上,标题为“Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment”。
研究流程与结果
1. 线粒体DNA(mtDNA)突变在TILs和肿瘤细胞中的发现
研究团队首先对12名不同癌症患者的TILs进行了mtDNA测序,发现其中5名患者的TILs中存在mtDNA突变。进一步分析发现,这些突变与肿瘤细胞中的mtDNA突变高度一致。通过电子显微镜观察,研究人员发现携带mtDNA突变的TILs和肿瘤细胞的线粒体形态异常,线粒体嵴减少,而野生型mtDNA的TILs和肿瘤细胞则形态正常。
2. 线粒体从肿瘤细胞向TILs的转移
为了验证线粒体转移的可能性,研究人员将携带荧光标记的线粒体(mitoDsRed)导入肿瘤细胞,并与TILs共培养。结果显示,肿瘤细胞的线粒体能够转移到TILs中,且转移效率在24小时后显著增加。通过抑制隧道纳米管(Tunneling Nanotubes, TNTs)和细胞外囊泡(Extracellular Vesicles, EVs)的形成,研究人员发现这两种结构在转移过程中起重要作用。特别是,小于200纳米的EVs中含有线粒体蛋白,表明EVs能够介导线粒体的转移。
3. 线粒体替换为同质性(Homoplasmy)
研究人员进一步研究了线粒体转移后是否会发生同质性替换。通过单细胞测序和时间推移成像,他们发现TILs中的线粒体逐渐被肿瘤细胞来源的线粒体取代,最终达到同质性。这一过程依赖于肿瘤细胞产生的活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)诱导的线粒体自噬(Mitophagy)。然而,肿瘤细胞来源的线粒体由于携带了自噬抑制分子(如USP30),能够抵抗自噬,从而在TILs中存活并逐渐取代原有的线粒体。
4. 突变线粒体对T细胞功能的影响
携带mtDNA突变的TILs表现出代谢异常和衰老特征,包括膜电位降低、ROS水平升高、β-半乳糖苷酶活性增加以及衰老相关分子(如p16和p53)的表达上调。此外,这些TILs的效应功能和记忆形成能力显著受损,表现为PD-1和CD69表达降低,细胞凋亡增加,中央记忆细胞和长寿命细胞的比例减少。
5. 体内实验验证
研究人员在小鼠模型中验证了线粒体转移对抗肿瘤免疫的影响。结果显示,携带mtDNA突变的肿瘤细胞能够通过线粒体转移使TILs功能受损,导致PD-1阻断疗法的效果降低。通过抑制EVs的释放,研究人员成功逆转了这一现象,恢复了TILs的功能和PD-1阻断疗法的疗效。
结论与意义
本研究揭示了肿瘤细胞通过线粒体转移逃避免疫系统攻击的新机制。具体而言,肿瘤细胞通过TNTs和EVs将携带突变的线粒体转移到TILs中,导致TILs的线粒体功能障碍和免疫反应受损。这一发现不仅深化了我们对肿瘤免疫逃逸机制的理解,还为开发新的癌症免疫疗法提供了潜在靶点。特别是,抑制线粒体转移或增强TILs的线粒体功能可能成为提高免疫检查点抑制剂疗效的新策略。
研究亮点
- 新机制的发现:首次揭示了肿瘤细胞通过线粒体转移逃避免疫系统攻击的机制。
- 临床意义:mtDNA突变的存在与PD-1阻断疗法的疗效负相关,为患者分层和治疗策略优化提供了依据。
- 创新方法:通过荧光标记线粒体和单细胞测序技术,精确追踪了线粒体转移和替换过程。
- 潜在治疗靶点:USP30等自噬抑制分子的发现为开发新的抗癌药物提供了方向。
其他有价值的信息
本研究还发现,线粒体转移不仅发生在肿瘤细胞与TILs之间,还可能在其他细胞类型中广泛存在。未来的研究可以进一步探索线粒体转移在不同肿瘤类型和免疫细胞中的作用,以及如何通过调控线粒体功能增强抗肿瘤免疫反应。