新型直肠泡沫制剂在炎症性肠病治疗中的应用研究

近年来，炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）的发病率逐渐上升，该病以肠道粘膜损伤、慢性炎症及复发性发作为主要特征，目前仍缺乏一种理想的治疗手段。研究人员发现了一种名为胰高血糖素样肽-2（glucagon-like peptide 2, GLP-2）的33氨基酸多肽，其具有刺激肠道生长、修复肠粘膜和增强上皮细胞完整性的功效。然而，GLP-2在体内仅有极短的半衰期（7分钟），使其在临床治疗中受到了极大的限制。为解决这一难题，研究者们开发了一种GLP-2的长效类似物——Glepaglutide（GL），其通过氨基酸替换显著延长了体内半衰期（达50小时）。但由于Glepaglutide需通过皮下注射给药，这给患者的依从性带来了挑战。因此，本文研究旨在开发一种创新的药物递送方式，将Glepaglutide通过直肠泡沫递送系统应用于治疗IBD，以实现局部与全身疗效的平衡，同时改善患者的用药体验。

论文来源及研究背景

本文由Wunan Zhang、William Van den Bossche、Hafsa Yagoubi等学者主导完成，作者分别来自比利时的Université catholique de Louvain (UCLouvain)和Vrije Universiteit Brussel (VUB)。研究论文发表于《Advanced Healthcare Materials》期刊，是一篇关于药物递送创新的前沿研究。这项研究的目的是通过将Glepaglutide负载到一种CO2增强的直肠泡沫制剂中，探讨其在IBD治疗中联合局部和全身抗炎效果的潜力。

研究流程

本文概述了一项完整的原创研究工作，其研究设计精巧、流程严谨，可以分解为以下几个部分：

1. 制剂开发与表征

研究中，以Glepaglutide为基础药物，开发了一种直肠泡沫制剂（Glepaglutide-loaded foam, GLF）。制剂通过1:1的比例，将酸性和碱性液体混合后，通过CO2气泡生成机制制备完成。泡沫的膨胀体积、膨胀动力学及稳定性经过实验详细测定，结果显示GLF在膨胀体积和稳定性方面，与未含药的泡沫无明显差异，证明了Glepaglutide的加入并未显著影响泡沫的物理特性。

研究还通过圆二色光谱（circular dichroism, CD）和内源荧光分析（intrinsic fluorescence spectroscopy）评估了制备过程中Glepaglutide的结构稳定性。虽然Glepaglutide的二级结构在发泡过程中发生显著变化（α-螺旋含量从36.9%降至14.4%），但其三维结构的关键位点（如色氨酸）未受影响，保证了药物的活性。

2. 急性结肠炎小鼠模型的构建与治疗效果评估

研究采用葡聚糖硫酸钠（dextran sodium sulfate, DSS）诱导的急性结肠炎小鼠模型，验证GLF的治疗效果。实验分为五组：健康对照组、DSS诱导的未治疗组、皮下注射Glepaglutide组（GLSC）、直肠泡沫制剂组（GLF）及仅药物溶液直肠给药组（GLS）。小鼠在第2、4、6天接受相应治疗，治疗效果通过体重变化、内镜评分（MEICS评分）与组织学分析等指标全面评估。

结果显示，与DSS对照组相比，GLF显著改善了小鼠的结肠炎症状，各组间MEICS评分显示GLF的疗效等同于皮下给药的GLSC。此外，组织学分析证实，GLF显著降低了炎症小鼠的黏膜损伤程度，与GLSC组具有相当的修复效能。

3. 炎症因子的抑制及系统疗效评估

研究通过测定TNF-α、IL-6、IL-1β等主要促炎因子浓度以及髓过氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）活性，进一步验证了GLF的抗炎效果。结果表明，无论是局部给药（GLF）还是系统给药（GLSC），均能显著抑制上述炎症因子的表达，且GLF在减少IL-6和IL-1β水平方面效果尤为显著（分别下降了80%和60%）。此外，GLF不仅表现了优异的局部抗炎效果，还通过促渗作用实现了一定的系统疗效。

研究还测定了小鼠血浆中的瓜氨酸（citrulline）水平——一种由肠上皮细胞分泌的粘膜愈合标志物。实验结果表明，GLF可显著提高瓜氨酸水平，达到系统给药GLSC组的水平，表明GLF可能在局部依赖治疗的基础上，也能诱导全身性的肠道保护效果。

4. 药物渗透增强机制的验证

为验证泡沫制剂对大分子药物吸收的促进作用，研究采用荧光标记葡聚糖（Fluorescein Dextran 4k, FD 4k）作为模型分子，考察GLF在结肠吸收中的表现。结果显示，GLF在给药后15分钟可显著提高FD 4k在血浆中的浓度，且其透过吸收效果在4小时后逐渐恢复正常。这一结果证实，GLF中的CO2增强剂通过打开紧密连接，短时增强了药物在结肠的渗透性。

研究结论及意义

本研究证明了一种创新的药物递送方式，即将Glepaglutide通过CO2增强的直肠泡沫递送系统应用于IBD治疗。这种制剂不仅在急性结肠炎小鼠模型中表现出强效的抗炎与粘膜修复作用，还首次探讨了局部与全身综合疗效的实现方式。更重要的是，这种泡沫制剂通过延长药物在结肠部位的滞留时间和暂时性增强结肠的渗透性，为未来各种大分子治疗药物的非侵入式给药开发提供了潜在的技术支持。

研究亮点

1. 创新的直肠泡沫递送系统
   本研究开发的GLF基于CO2强化机制，能够显著提升结肠对大分子药物的渗透性，同时在动物模型中展现了突出的抗炎疗效。

2. 兼具局部与全身疗效
   GLF在促进局部粘膜修复的同时，还通过某种程度的结肠吸收实现了系统性保护作用，弥补了以往局部给药疗效不足的缺陷。

3. 降低治疗依从性障碍
   与传统皮下注射模式相比，直肠泡沫制剂为患者提供了一种非侵入性的给药方案，在实际应用中更易被接受，具有更广泛的临床转化前景。

4. 重要的粘膜愈合标志物研究
   研究通过瓜氨酸水平的提升，进一步明确了GLP-2类似物在促进肠道愈合中的作用机制，为未来药物疗效评价提供了新的量化指标。

展望与局限

尽管本研究取得了喜人的进展，但目前泡沫制剂中大分子药物的稳定性仍需进一步优化。此外，研究在小鼠模型中的结果是否完全适用于人类仍需通过更大规模的临床试验加以验证。结合这一平台，本研究为未来直肠递送的药物开发注入了崭新的研究动力，也为IBD的治疗提供了创新性解决方案。