Moscatilin通过激活IL13RA2抑制STAT3并减弱Wnt3/β-catenin信号通路来抑制血管钙化

背景介绍

血管钙化是一种血管壁中羟基磷灰石沉积的病理过程，常伴随动脉粥样硬化心血管疾病和慢性肾脏疾病（CKD）。血管钙化导致血管壁弹性降低，增加了心血管事件（如斑块破裂）的风险，并影响血管重建手术的效果。尽管血管钙化与多种疾病相关，但其治疗药物和策略仍然非常有限。因此，寻找有效的治疗方法成为当前研究的重点。

Moscatilin（也称为Dendrophenol）是从传统中药石斛（Dendrobium huoshanense）中提取的一种天然成分，具有多种生物活性，如增强免疫力、抗肿瘤、抗炎症等。近年来的研究表明，Moscatilin可能通过抑制炎症通路来发挥其生物活性。鉴于炎症与血管钙化的密切关系，Moscatilin是否能够通过调节炎症信号通路来抑制血管钙化，成为一个值得探索的研究方向。

论文来源

本论文由来自中国合肥工业大学、中国科学技术大学、澳大利亚昆士兰大学、西班牙维戈大学等多个机构的科研团队合作完成。第一作者为Tingting Zhang，通讯作者为Suowen Xu和Yuanli Chen。论文于2024年2月27日发表在《Journal of Advanced Research》上，题为“Moscatilin inhibits vascular calcification by activating IL13RA2-dependent inhibition of STAT3 and attenuating the Wnt3/β-catenin signalling pathway”。

研究流程与结果

1. 研究设计与实验流程

研究的核心目标是探索Moscatilin在抑制血管钙化中的作用及其机制。研究主要分为以下几个步骤：

• 体外实验：研究者首先建立了人主动脉平滑肌细胞（HASMCs）的高磷酸盐诱导钙化模型。通过药物筛选，发现Moscatilin能够显著减少HASMCs的钙沉积。进一步通过转录组分析和细胞热迁移实验（CETSA）发现，Moscatilin与IL13RA2结合并增加其表达，进而抑制STAT3的激活。

• 体内实验：研究者使用C57BL/6J小鼠建立了尼古丁和维生素D3（VD3）诱导的血管钙化模型。小鼠分为对照组、钙化模型组和Moscatilin治疗组。通过组织染色（如茜素红染色、冯·科萨染色）和钙含量测定，发现Moscatilin显著减少了小鼠主动脉的钙沉积。

• 机制研究：通过Western blotting、免疫荧光染色和ELISA等技术，研究者发现Moscatilin通过增加IL13RA2的表达，抑制STAT3的激活，进而减弱Wnt3/β-catenin信号通路，从而抑制HASMCs的成骨分化。

2. 主要实验结果

• Moscatilin抑制血管钙化：在体外实验中，Moscatilin显著减少了HASMCs的钙沉积，并降低了成骨标志物（如ALPL、RUNX2、BMP2和OPN）的表达。在体内实验中，Moscatilin显著减少了小鼠主动脉的钙沉积。

• IL13RA2在Moscatilin抗钙化中的作用：转录组分析显示，Moscatilin显著增加了IL13RA2的表达。进一步的细胞热迁移实验证实，Moscatilin与IL13RA2结合并增强了其稳定性。通过siRNA抑制IL13RA2表达，Moscatilin的抗钙化作用被部分逆转，表明IL13RA2在Moscatilin的抗钙化机制中发挥关键作用。

• STAT3和Wnt3/β-catenin信号通路的作用：研究发现，Moscatilin通过增加IL13RA2的表达，抑制了STAT3的激活，进而减弱了Wnt3/β-catenin信号通路的活性。STAT3过表达或Wnt3/β-catenin信号通路的激活均减弱了Moscatilin的抗钙化作用。

3. 结论与意义

本研究表明，Moscatilin通过结合并激活IL13RA2，抑制STAT3的激活，从而减弱Wnt3/β-catenin信号通路，最终抑制血管钙化。这一发现为血管钙化的治疗提供了新的潜在药物靶点。Moscatilin作为一种天然产物，具有较好的安全性和生物活性，可能成为治疗血管钙化的候选药物。

4. 研究亮点

• 新型抗钙化药物的发现：Moscatilin作为从传统中药中提取的天然成分，首次被发现具有显著的抗血管钙化作用。
• 机制研究深入：研究不仅揭示了Moscatilin的抗钙化作用，还详细阐明了其通过IL13RA2/STAT3和Wnt3/β-catenin信号通路发挥作用的机制。
• 多模型验证：研究通过体外细胞模型、体内小鼠模型以及离体主动脉环实验，全面验证了Moscatilin的抗钙化效果。

其他有价值的信息

研究团队还通过分子对接实验和染色质免疫共沉淀（ChIP）实验，进一步验证了Moscatilin与IL13RA2的结合及其对STAT3的直接调控作用。这些实验为Moscatilin的分子机制提供了坚实的证据。

总结

本研究的发现不仅为血管钙化的治疗提供了新的思路，还揭示了天然产物在心血管疾病中的潜在应用价值。Moscatilin通过调节IL13RA2/STAT3和Wnt3/β-catenin信号通路，展现出显著的抗钙化作用，未来有望成为治疗血管钙化的新型药物。