PRMT5介导的精氨酸甲基化稳定GPX4以抑制癌症中的铁死亡

2025-04-29 Tue
背景介绍铁死亡（Ferroptosis）是一种由铁依赖的脂质过氧化引发的细胞死亡形式，近年来被认为在癌症治疗中具有巨大潜力。癌细胞通过多种分子改变和代谢重编程机制来避免铁死亡，其中谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是铁死亡的关键调控因子。GPX4通过将有毒的脂质过氧化物转化为无毒的脂质醇，阻止脂质过氧化，从而抑制铁死亡。然而，GPX4的稳定性及其在癌细胞中的调控机制尚不完全清楚。
本研究旨在揭示癌细胞如何通过PRMT5（蛋白精氨酸甲基转移酶5）介导的GPX4甲基化来增强其稳定性，从而抵抗铁死亡。这一发现不仅有助于理解癌细胞如何通过代谢重编程来逃避铁死亡，还为开发新的癌症治疗策略提供了潜在靶点。
论文来源本论文由Yizeng Fan、Yuzhao Wang、Weichao Dan等来自多个研究机构的作者共同完成，主要作者包括来自哈佛医学院、MD安德森癌症中心等机构的科研人员。论文于2025年4月发表在《Nature Cell Biology》期刊上，题为“PRMT5-mediated arginine methylation stabilizes GPX4 to suppress ferroptosis in cancer”。
研究流程与结果1. 甲硫氨酸代谢与GPX4甲基化的关系研究首先通过CRISPR-Cas9筛选技术，在HEK-293T细胞中发现甲硫氨酸代谢酶MAT2A（甲硫氨酸腺苷转移酶IIα）在铁死亡抵抗中起关键作用。甲硫氨酸通过MAT2A转化为S-腺苷甲硫氨酸（SAM），后者作为甲基供体，触发GPX4在精氨酸152位点（R152）的对称二甲基化。这种甲基化延长了GPX4的半衰期，增强了其稳定性。
通过甲硫氨酸剥夺实验，研究人员发现GPX4的蛋白水平显著下降，而补充SAM可以恢复GPX4的蛋白水平，但不会影响其mRNA水平。进一步实验表明，GPX4的R152位点甲基化是其稳定性的关键，甲基化的缺失会导致GPX4的降解。
2. PRMT5介导的GPX4甲基化研究人员进一步发现，PRMT5是GPX4精氨酸甲基化的关键酶。通过体外甲基化实验，研究人员证实PRMT5能够催化GPX4的R152位点甲基化。PRMT5的基因或药物抑制会导致GPX4甲基化水平下降，进而增加GPX4的泛素化降解。
此外，研究人员还发现PRMT5的缺失会导致GPX4的磷酸化水平升高，特别是T40/S44位点的磷酸化。这种磷酸化促进了GPX4与E3泛素连接酶FBW7的结合，进而加速GPX4的泛素化降解。
3. FBW7介导的GPX4泛素化通过免疫共沉淀实验，研究人员发现FBW7是GPX4的E3泛素连接酶。FBW7通过其WD40结构域与GPX4的T40/S44磷酸化位点结合，促进GPX4的K48-linked多泛素化，进而导致GPX4的降解。
进一步的结构分析表明，GPX4的R152位点与T40/S44磷酸化位点空间上相邻，PRMT5介导的R152甲基化会阻碍T40/S44的磷酸化，从而阻止FBW7与GPX4的结合，增强GPX4的稳定性。
4. PRMT5抑制剂与铁死亡诱导剂的联合治疗研究人员在多个癌细胞系和小鼠模型中验证了PRMT5抑制剂GSK3326595与铁死亡诱导剂（如erastin和RSL3）的联合治疗效果。结果表明，PRMT5抑制剂显著增强了铁死亡诱导剂的抗癌效果，抑制了肿瘤的生长。这种效果在FBW7敲除的癌细胞中减弱，进一步验证了PRMT5通过调控GPX4稳定性来抑制铁死亡的机制。
结论与意义本研究揭示了PRMT5通过介导GPX4的R152位点甲基化，增强其稳定性，从而抑制铁死亡的分子机制。这一发现为理解癌细胞如何通过代谢重编程来逃避铁死亡提供了新的视角，并为开发针对PRMT5的癌症治疗策略提供了理论依据。
PRMT5抑制剂与铁死亡诱导剂的联合治疗在多个癌细胞系和小鼠模型中显示出显著的抗癌效果，表明这一策略具有潜在的临床应用价值。此外，GPX4的R152位点甲基化在多种癌症中与患者预后相关，进一步支持了其在癌症治疗中的重要性。
研究亮点创新性发现：首次揭示了PRMT5通过甲基化GPX4的R152位点，增强其稳定性，从而抑制铁死亡的机制。
联合治疗策略：PRMT5抑制剂与铁死亡诱导剂的联合治疗在多个癌细胞系和小鼠模型中显示出显著的抗癌效果，为癌症治疗提供了新的思路。
临床相关性：GPX4的R152位点甲基化与多种癌症的预后相关，进一步支持了其在癌症治疗中的潜在应用价值。
其他有价值的信息本研究还通过结构生物学技术分析了GPX4的R152位点与T40/S44磷酸化位点的空间关系，为理解PRMT5如何调控GPX4的稳定性提供了结构基础。此外，研究人员还发现CK1和GSK3β可能是GPX4 T40/S44磷酸化的关键激酶，为进一步研究GPX4的调控机制提供了线索。
本研究不仅揭示了PRMT5在铁死亡调控中的关键作用，还为开发新的癌症治疗策略提供了重要的理论依据和实验支持。