FUT7和EXT1基因中的新种系突变与遗传性多发性外生骨疣的关联

背景介绍

遗传性多发性外生骨疣（Hereditary Multiple Exostoses, HME）是一种常染色体显性遗传的骨骼疾病，主要表现为多发性软骨帽骨赘（osteochondromas）的形成。这些骨赘通常出现在儿童的长骨、骨盆或肩胛骨等部位，可能导致疼痛、骨骼畸形、神经和血管压迫以及身材矮小。最严重的并发症是骨赘可能恶变为软骨肉瘤，发生率约为3.9%。HME的主要致病基因是EXT1和EXT2，这两个基因编码的糖基转移酶在硫酸肝素（heparan sulfate）的生物合成中起关键作用，而硫酸肝素是软骨细胞分化、骨化和凋亡的重要调节因子。然而，并非所有HME病例都能用EXT1和EXT2的突变解释，这表明其他基因可能也参与了HME的发病机制。

研究背景与目的

尽管EXT1和EXT2的突变已被广泛研究，但HME的致病机制仍未完全阐明。特别是，部分HME家族病例并未检测到EXT1和EXT2的突变，提示其他基因可能参与了HME的发生。本研究旨在通过全外显子测序（Whole-Exome Sequencing, WES）和功能实验，揭示HME的新致病基因及其分子机制。

论文来源

该研究由来自多个机构的科研团队完成，主要作者包括Wan Peng、Gao-Fei Li等，研究团队来自广州医科大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤防治中心、华南理工大学等机构。论文于2024年发表在Oncogene期刊上，DOI为10.1038/s41388-024-03254-3。

研究流程与结果

1. 全外显子测序揭示HME相关突变

研究团队对一个中国HME家族进行了全外显子测序，发现两个新的种系突变：EXT1基因中的无义突变（c.204G>A, p.Trp68*）和FUT7基因中的错义突变（c.893T>G, p.Phe298Cys）。这两个突变在家族中与HME表型共分离。EXT1突变导致蛋白质截断，缺失了关键的糖基转移酶结构域，而FUT7突变则影响了蛋白质的细胞定位和功能。

2. 功能实验验证FUT7突变的作用

通过细胞实验，研究团队发现FUT7突变（p.Phe298Cys）影响了FUT7蛋白的细胞内定位，并促进了细胞增殖。进一步的实验表明，FUT7突变通过抑制p53信号通路促进了细胞增殖。此外，FUT7突变还通过IL6/STAT3/Slug轴在转录水平上抑制了EXT1的表达，并通过泛素化相关的蛋白酶体降解途径降低了EXT1蛋白的稳定性。

3. 斑马鱼模型验证FUT7和EXT1的功能联系

在斑马鱼模型中，同时敲低FUT7和EXT1导致了严重的软骨发育不良，表明这两个基因在软骨细胞调控中具有功能联系。单独敲低EXT1或FUT7并未引起如此严重的表型，提示这两个基因在HME发病中可能存在协同作用。

4. FUT7通过IL6/STAT3/Slug轴调控EXT1表达

研究进一步揭示了FUT7通过IL6/STAT3/Slug信号通路调控EXT1表达的分子机制。FUT7突变（p.Phe298Cys）抑制了IL6的表达，进而降低了STAT3的活性，导致Slug表达下降，最终抑制了EXT1的转录。此外，FUT7突变还通过泛素化途径促进了EXT1蛋白的降解。

结论与意义

本研究首次报道了FUT7基因中的种系突变与HME的关联，并揭示了FUT7和EXT1在HME发病中的功能联系。FUT7突变通过抑制EXT1的表达和促进其蛋白降解，可能在HME的发病机制中充当“第二击”的角色。这一发现不仅扩展了我们对HME遗传基础的理解，还为未来的治疗干预提供了新的潜在靶点。

研究亮点

1. 新突变发现：首次报道了FUT7基因中的种系突变与HME的关联，并揭示了其在HME发病中的重要作用。
2. 功能机制揭示：阐明了FUT7通过IL6/STAT3/Slug轴调控EXT1表达的分子机制，并揭示了FUT7突变通过泛素化途径促进EXT1蛋白降解的机制。
3. 斑马鱼模型验证：通过斑马鱼模型验证了FUT7和EXT1在软骨发育中的协同作用，为HME的发病机制提供了新的实验证据。

研究价值

本研究的科学价值在于揭示了FUT7和EXT1在HME发病中的功能联系，特别是FUT7突变可能作为“第二击”在HME发病中起关键作用。这一发现为HME的遗传诊断和治疗提供了新的思路，未来可能通过调控FUT7或EXT1的表达来开发新的治疗策略。

未来研究方向

尽管本研究取得了重要进展，但仍有一些问题需要进一步探索。例如，FUT7和EXT1之间的精确遗传联系及其在HME发病中的具体机制仍需深入研究。此外，其他可能参与HME发病的信号通路也值得进一步探讨。