计算设计的蛋白质模拟病毒进化中的抗体免疫逃逸
学术背景
新冠病毒（SARS-CoV-2）的持续变异导致疫苗和抗体疗法的有效性不断受到挑战。传统评估方法仅能针对已出现的变异株进行测试，无法预测未来可能出现的免疫逃逸突变。为此，Noor Youssef等研究者开发了EVE-Vax（Evolutionary Variant Evaluation for Vaccines）计算平台，旨在通过设计多突变刺突蛋白（spike protein）模拟病毒未来可能的抗原进化路径，从而前瞻性评估疫苗和疗法的广谱有效性。
该研究的核心科学问题包括：
1. 免疫逃逸预测的局限性：现有实验方法（如深度突变扫描，DMS）仅能测试单点突变或有限组合，且依赖患者血清数据；
2. 抗原设计的可行性：多突变蛋白易丧失功能，如何通过计算设计保持其感染性和免疫逃逸特性；
3. 疫苗评估的时效性：如何提前预测变异株对现有疫苗的逃逸能力。
论文来源
- 作者团队：由哈佛医学院、麻省理工学院Broad研究所、马萨诸塞大学医学院等机构的多学科团队合作完成，通讯作者包括Debora S. Marks、Jeremy Luban等。
- 发表期刊：*Immunity*，2025年6月10日，58卷1-11页。
- DOI：10.1016/j.immuni.2025.04.015。
研究流程与结果
a) 研究流程
1. EVE-Vax算法设计
- 输入数据：整合SARS-CoV-2刺突蛋白的进化序列、结构信息及抗体结合位点数据。
- 三大约束条件：
- 适应性（Fitness）：基于进化模型预测突变对病毒存活的影响；
- 可及性（Accessibility）：评估突变位点是否位于抗体易结合区域；
- 结合破坏潜力（Dissimilarity）：预测突变对现有抗体结合的干扰程度。
- 适应性（Fitness）：基于进化模型预测突变对病毒存活的影响；
- 多突变组合：从单点突变（top 1%逃逸评分）逐步生成双突变及多突变组合，最终设计83种刺突蛋白变体。
2. 实验验证
假病毒感染性测试：
- 样本：83种设计蛋白在5种变异株背景（B.1、BA.4/5、BA.2.75等）下构建假病毒。
- 方法：使用慢病毒载体包装假病毒，通过荧光素酶报告基因检测感染效率。
- 结果：90%（75/83）的设计蛋白保持感染性，显著高于随机突变库（%功能性）。
- 样本：83种设计蛋白在5种变异株背景（B.1、BA.4/5、BA.2.75等）下构建假病毒。
中和抗体逃逸分析：
- 血清样本：9组人类多克隆血清池（包括康复者、疫苗接种者、突破性感染者等）。
- 中和实验：检测假病毒对血清中和抗体的敏感性（ID50几何平均滴度）。
- 关键发现：
- 设计的BA.2.75-4C变体（含G339D/L452R/Q493R/K529L）中和抗性比自然变异株BA.2.75高5.3倍，接近后续出现的XBB变异株（7.2倍）。
- B.1背景设计的变体（如B.1-4A）中和抗性超过Alpha、Delta等早期变异株。
- 血清样本：9组人类多克隆血清池（包括康复者、疫苗接种者、突破性感染者等）。
3. 疫苗评估应用
- 双价mRNA疫苗：设计的XBB变体预测了后续变异株（如CH.1.1）对疫苗的逃逸，与实际观测一致。
- 纳米颗粒疫苗：与非人灵长类动物模型对比显示，基于多价RBD的纳米颗粒疫苗（Mosaic-8B）比单价疫苗诱导更广谱的中和抗体。
b) 主要结果与逻辑链条
- 计算设计的有效性：EVE-Vax成功预测了12个月内自然出现的变异株的逃逸突变（如XBB中的L452R）。
- 功能保留与逃逸平衡：多突变设计在保持感染性的同时，模拟了自然变异的中和抗性谱。
- 前瞻性评估价值：设计的抗原可提前揭示疫苗盲区，例如双价疫苗对XBB.1.5的防护弱点。
结论与价值
科学价值：
- 提出首个通过计算设计模拟病毒抗原进化的通用框架，适用于SARS-CoV-2及其他高变异病毒（如流感、HIV）。
- 证实深度学习模型可超越实验方法（如DMS）的预测能力。
- 提出首个通过计算设计模拟病毒抗原进化的通用框架，适用于SARS-CoV-2及其他高变异病毒（如流感、HIV）。
应用价值：
- 疫苗开发：加速广谱疫苗设计，避免“追赶变异”的被动局面。
- 疗法评估：为单克隆抗体疗法的更新提供早期预警。
- 疫苗开发：加速广谱疫苗设计，避免“追赶变异”的被动局面。
研究亮点
- 方法创新：首次将进化模型与抗原设计结合，实现90%设计蛋白的功能性。
- 预测准确性：设计的变体提前12个月预测了自然变异株的免疫逃逸特征。
- 跨学科整合：融合计算生物学、结构生物学与免疫学实验验证。