整合分子和空间分析揭示原位和侵袭性肢端黑色素瘤的进化动力学及肿瘤-免疫相互作用

论文的学术背景

黑色素瘤是皮肤癌的一种，而肢端黑色素瘤（Acral Melanoma, AM）是一种在手掌、足底以及指甲下发生的非暴露部位黑色素瘤，尤为常见于亚洲人群。然而，这类黑色素瘤常常在晚期才被诊断，这使得其预后极差。尽早发现和预防AM可以显著提高患者的预后。尽管近年来对于晚期侵袭性肢端黑色素瘤（Invasive Acral Melanoma, IAM）的基因组特征进行了大量研究，但对于早期原位肢端黑色素瘤（Acral Melanoma In Situ, AMIS）的了解仍然非常有限。因此，探讨AM从原位阶段到侵袭性阶段的进化动力学，以及其与肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的相互作用，是本研究的重要目的。

论文的来源

这篇论文由刘恒康、高清雯、冯梅等研究人员撰写，其中第一作者来自北京大学-云南白药国际医学研究中心等多家机构。论文发表于2024年6月10日的《Cancer Cell》期刊，由Elsevier公司出版，并且可以在以下链接访问：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.04.012。

研究的详细流程

a. 研究流程

该研究组装了287名AM患者，其核心发现队列包括147名患者，并有2个验证队列，共140名患者。这些患者中，有146名诊断为AMIS，141名为IAM。研究结合了六种组学数据集：全外显子组测序（WES），基于激光捕获显微切割（LCM）的多区域测序，批量RNA测序（RNA-Seq），单细胞RNA测序（scRNA-Seq），空间转录组测序和共检测索引（CODEX）以及免疫组化（IHC）数据集。

具体来说，研究进行了以下主要步骤： 1. 组装了一个由287名患者组成的肢端黑色素瘤队列。 2. 完成了六种组学数据的整合分析，包含WES、LCM、多区域测序等。 3. 通过LCM分离出匹配且高纯度的肿瘤样本，分析其基因组特征。 4. 利用scRNA-Seq对不同细胞类群进行了单细胞水平的分析。 5. 进行了空间转录组测序，探讨肿瘤细胞与TME组件的空间分布及相互作用。

b. 主要结论的结果

1. 原位肢端黑色素瘤和侵袭性肢端黑色素瘤的基因组特征比较：

   • IAM样本具有更高比例的亚克隆突变，显示出更高程度的肿瘤内异质性（ITH）。
   • WES结果显示，四种驱动基因（NRAS、KRAS、NF1和KIT）的突变频率在IAM样本中显著更高，被称为“侵袭性驱动基因”。

2. 体内和离体实验：

   • 实验显示，APOE+/CD163+巨噬细胞通过IGF1-IGF1R途径促使肿瘤细胞发生上皮-间质转化（EMT）。
   • APOE和CD163的染色在IAM患者中表现为预后生物标志物。

3. 空间转录组分析：

   • 通过空间转录组学分析发现，APOE+/CD163+巨噬细胞与EMT高的肿瘤细胞在空间上存在直接接触和密切的相互作用。

c. 研究的科学价值与应用价值

这项研究对于肢端黑色素瘤的早期检测和治疗具有重要的临床价值。通过揭示肿瘤进化过程中关键的分子决定因素及其与TME的相互作用，该研究为AM的分子分型及其侵袭模式提供了新见解。

它表明，APOE和CD163的表达可以作为IAM患者的预后生物标志物，且APOE+/CD163+巨噬细胞通过IGF1-IGF1R途径促进了肿瘤细胞的EMT过程。这些发现为针对性治疗提供了新的潜在靶点。

d. 研究亮点

• 侵袭性驱动基因的发现：识别了NRAS、KRAS、NF1和KIT四种驱动基因，并验证了其功能。
• 亚克隆进化模式：揭示了IAM具有显著的基因组不稳定性和较高比例的亚克隆突变。
• 空间转录组学的新应用：展示了明确的空间分布及其与TME组件的相互作用，为未来研究提供了模板。

e. 其他有价值的信息

研究讨论了早期诊断对于提高患者生存的重要性，并提出了通过例行病理检查或基因筛查来区分高侵袭性AMIS和懒性AMIS的方法建议。同时，也建议对具有较高侵袭性潜力的AMIS患者在手术切除后的定期随访，以监测疾病进展。

总结

该研究通过整合多种组学数据，揭示了肢端黑色素瘤从原位阶段到侵袭性阶段的进化动力学及其肿瘤-免疫相互作用，明确了APOE+/CD163+巨噬细胞在促进肿瘤EMT及其预后中的重要作用，为早期检测和个性化治疗肢端黑色素瘤提供了新的思路和方向。