ステロイドと低用量メトトレキサートを併用した尋常性天疱瘡の治療：後ろ向きコホート研究

2025-02-09 Sun
学術的背景紹介天疱瘡（Pemphigus Vulgaris, PV）は、稀で重症の自己免疫性水疱性疾患であり、その特徴は慢性の経過と共に多種多様な合併症や薬物治療の副作用との関連性があります。現在、多くの国のガイドラインでは、全身性糖質コルチコイド（Corticosteroids, CS）とリツキシマブ（Rituximab, RTX）がPVの第一選択治療として認められています。しかしながら、抗CD20モノクローナル抗体の高コストにより、発展途上国や地域の患者はこの治療を容易に受けることができません。一方で、複数の免疫抑制剤（Immunosuppressive Agents, ISAs）が糖質コルチコイドの使用を減らすのに有効であることが証明されているものの、これらの薬剤の広範な使用は多くの地域で制限されています。例えば、中国では、ミコフェノール酸モフェチル（Mycophenolate Mofetil, MMF）や静脈内免疫グロブリンの治療は国民健康保険の適用外です。また、アザチオプリン（Azathioprine, Aza）の処方前には代謝酵素遺伝子のスクリーニングが必要であり、この技術は多くの医師にとってまだ普及していません。
メトトレキサート（Methotrexate, MTX）は、古典的な免疫抑制剤として、PVの治療に半世紀以上にわたり使用されてきましたが、その有効性と安全性には依然として議論があります。これまでの研究は症例報告や小規模なコホート研究が多く、大規模な無作為化比較試験が不足しています。したがって、本研究では、低用量MTXと糖質コルチコイドを併用したPV治療の短期有効性と安全性を評価し、PV患者に対して経済的かつ有効な治療選択肢を提供することを目的としています。
論文の出典本論文は、北京大学第一医院皮膚科のYan Chen、Jiaqi Li、Yuchen Tangらによって共同執筆され、2025年に《Journal of Dermatology》誌に掲載された論文で、題名は《Corticosteroids Combined with Low-Dose Methotrexate in the Treatment of Pemphigus Vulgaris: A Retrospective Cohort Study》です。本研究は北京大学医学院および国家皮膚與免疫疾病臨床研究センターの支援を受けています。
研究の流れと主な結果1. 研究対象とグループ分け本研究では、2010年1月から2021年12月までの間に北京大学第一医院皮膚科を受診したPV患者を回顧的にスクリーニングしました。異なる治療計画に基づき、患者は自動的に2つのグループに分類されました：糖質コルチコイド単剤治療グループ（CSグループ）と糖質コルチコイドと低用量MTX併用グループ（CS-Mグループ）です。選定基準は次の通りです：1）ガイドラインに基づきPVと診断された患者、2）CS単剤治療またはCSと低用量MTX併用治療を受けた患者（MTXの用量は週に15 mg以下で、使用期間は8週間以上）、3）少なくとも1年間のフォローアップがあった患者です。除外基準は次の通りです：1）初診の4週間前に他のISAや生物学的製剤を使用した患者、2）MTXの使用期間が8週間未満の患者、3）体重データが欠如している患者です。
最終的に、142名のPV患者が条件に適合し、そのうちCSグループは100例、CS-Mグループは42例でした。
2. 治療計画患者の病状の重症度に応じ、初期糖質コルチコイド用量は軽度（病変面積が体表面積の10%未満）、中度（病変面積が体表面積の10%-30%）、重度（病変面積が体表面積の30%以上）に分類されました。軽度患者にはプレドニゾン1日量が0.5 mg/kgを超えないよう投与され、中度と重度患者にはそれぞれ0.5-1.0 mg/kgおよび1.0 mg/kg超が投与されました。病状が制御された後、糖質コルチコイドは徐々に減量され、減量速度は初期用量と治療反応に応じて調整されました。
MTXの開始および終了のタイミングは医師の臨床的ニーズに基づき、用量は比較的低く設定されました。CS-MグループのMTX中位初期用量は週に10 mg、治療期間の中位値は351.5日、1年間の中位累積用量は280 mgでした。
3. 主な研究結果3.1 ベースライン特性両グループ間で性別、発症年齢、病歴および病型に有意な差は認められませんでした。しかしながら、CS-Mグループの抗Dsg1抗体の中位値はCSグループよりも有意に高く（126.61 vs. 54.36 RU/mL、p=0.006）、抗Dsg3抗体の値には有意差はありませんでした。
3.2 主要な結果Kaplan-Meier曲線によると、CS-MグループはCSグループに比べ糖質コルチコイドの50%減量までの期間が有意に短く（p=0.0132）、特に初期用量が60 mg/日を超える患者でその差が顕著でした（p=0.0009）。1年間のフォローアップ期間中、CS-Mグループの糖質コルチコイド減量比率の中位値は55.0%で、CSグループの50.0%に比べ有意に高かった（p=0.0118）。ただし、両グループ間で糖質コルチコイドの総累積用量に有意差はありませんでした。
3.3 安全性副作用に関して、CS-Mグループの高脂血症の発生率はCSグループに比べ有意に低く（38.1% vs. 59.0%、p=0.028）、肝機能障害は両グループ間で有意差は見られませんでした（11.9% vs. 14.0%、p=1.000）。重篤な骨髄抑制や大腿骨頭壊死などの副作用は見られませんでした。注目すべき点として、CS-Mグループで4例、CSグループで1例の細菌感染症が確認されましたが、感染症の具体的な状況が複雑であるため、MTXと感染リスク増加との直接的な関連性は特定できませんでした。
研究の結論と意義本研究は、PV患者において、低用量MTXと糖質コルチコイドの併用治療が糖質コルチコイドの減量を著しく加速させることを示しています。特に初期用量が高い患者においてその効果が顕著でありました。加えて、MTXの使用は高脂血症の発生率を減少させ、他の副作用のリスクを有意に増加させませんでした。これらの発見は、生物製剤を利用できない患者やより安全な代替治療を必要とする患者にとって、経済的かつ有効な治療法を提供します。
研究のハイライト糖質コルチコイドの減量加速：低用量MTXにより糖質コルチコイドの50%減量までの期間が著しく短縮され、特に初期用量が高い患者でその効果が顕著でした。
高脂血症の発生率減少：MTXの使用により高脂血症の発生率が減少し、糖質コルチコイドの長期副作用を軽減しました。
良好な安全性：MTXの使用は重篤な副作用のリスクを有意に増加させず、PV治療における安全性を示しています。
その他の貴重な情報MTXの作用メカニズム：MTXの正確な作用メカニズムは完全には解明されていませんが、研究によるとJAK/STATシグナル経路を介してサイトカインを調節することで、PV治療に効果を発揮する可能性があります。
長期使用の安全性：MTXの長期的使用は皮膚癌や肝線維化などの懸念がありますが、本研究では関連する証拠は見つからず、適切なモニタリングの下で安全性が確保できることを示しています。
まとめ本研究は回顧的コホート分析を通じて、低用量MTXがPV治療において短期間の有効性と安全性を有することを証明し、高額な生物製剤を利用できない患者に対する実行可能な代替治療を提供しました。今後の研究では、MTXの長期的な有効性とPV治療における最適な使用法のさらなる探求が求められます。