神経伝達物質放出調節の新機構を解明：Munc13-1新規自己抑制構造とカルシウム調節作用に関する研究レビュー 一、学術的背景と研究の発端 ニューロン間のシグナル伝達は化学シナプスに依存しており、シナプス前終末の神経伝達物質は小胞のエクソサイトーシス（突触胞放出、synaptic exocytosis）によって正確に放出されます。そして、シナプス活動ゾーン（active zone, AZ）はこの過程の分子的基盤を形成しています。シナプス活動ゾーンのタンパク質複合体は、小胞のドッキング、プライミング、融合、および伝達物質放出の正確性を決定するだけでなく、神経可塑性など高度な神経機能にも中心的な役割を果たしています。 多数の突触放出調節分子の中でも、Munc13ファミリーのタンパク質（Munc13...

学術的背景 近年、免疫シグナル経路が神経系の恒常性において果たす役割が注目されています。従来の見解では、炎症小体（inflammasome）は自然免疫の中核複合体として、感染や組織損傷時にのみ活性化され、caspase-1を介した細胞焦死（pyroptosis）や炎症性サイトカイン（IL-1β、IL-18など）の放出を通じて病理過程に関与すると考えられてきました。しかし、免疫分子が健康な脳の生理機能にも重要であることを示す証拠が増えています。例えば、アラーミン（alarmin）であるIL-33は炎症において促炎症作用を発揮する一方、海馬のシナプス可塑性（synaptic plasticity）に不可欠であることも明らかになっています。 本研究は以下の核心的な問題に取り組んでいます： 1. 炎...

学術的背景 TDP-43（TAR DNA結合タンパク質43）は、主に細胞核に存在するRNA結合タンパク質であり、転写、スプライシング、RNA輸送、翻訳など、RNA代謝の複数のプロセスに関与しています。しかし、筋萎縮性側索硬化症（ALS）や前頭側頭型認知症（FTD）などの多くの神経変性疾患では、TDP-43は細胞核から消失し、細胞質に不溶性の凝集体を形成します。この細胞質凝集と核機能喪失は、疾患発生の重要なメカニズムと考えられています。TDP-43の神経変性疾患における重要性は広く認識されていますが、その病理メカニズムはまだ完全には理解されておらず、特に細胞モデルでTDP-43の細胞質凝集と核機能喪失を同時に再現することは依然として課題です。 この問題を解決するため、本研究では、TDP-43の...

学術的背景 Gタンパク質共役受容体（GPCRs）は、ヒトの細胞表面で最も豊富な受容体ファミリーであり、FDA承認薬物の中で最も一般的なターゲットです。GPCRsは、疼痛、糖尿病、心血管疾患、がんなど、さまざまな疾患の治療において重要な役割を果たしています。しかし、GPCRsの薬物開発には多くの課題があり、特に受容体サブタイプの選択性とターゲットおよび非ターゲット副作用の制御が問題となっています。従来のオーソステリックリガンド（orthosteric ligands）ではこれらの問題を解決することが難しいため、オーソステリックポケット外に作用するアロステリック調節剤（allosteric modulators）の開発が有望な戦略として注目されています。アロステリック調節剤は、内因性リガンドのシ...

学術的背景 循環DNA（circulating DNA, cirdna）は近年、腫瘍診断において広く注目されており、特にがんの液体生検（liquid biopsy）において大きな可能性を示しています。cirdnaは腫瘍の遺伝子変異を検出するだけでなく、治療モニタリング、がん再発モニタリング、およびがんスクリーニングにおいても重要な役割を果たすことができます。しかし、cirdnaが周術期（perioperative period）における動態変化とその起源に関する研究はまだ少ないです。手術は一般的ながん治療手段として、組織損傷、炎症反応、および免疫細胞の活性化を伴い、cirdnaの放出を増加させる可能性があります。さらに、好中球細胞外トラップ（neutrophil extracellular ...