髓母细胞瘤的高细胞可塑性状态与局部复发及远处扩散
儿童髓母细胞瘤的高细胞可塑性状态:局部复发与远端播散的全景解读
研究背景
髓母细胞瘤(Medulloblastoma, MB)是一种高度异质性的儿科颅内恶性肿瘤。虽然现有治疗(手术、放疗和化疗)在一定程度上提高了初次治疗后的患儿生存率,但对于复发病例,治疗通常无明显针对性,疗效有限,而大多数复发患者的五年生存率低于10%。特别是,具有局部复发和远端播散特性的髓母细胞瘤引起科学界的极大关注,其独特的分子事件和肿瘤生物学特性给现有治疗提出了巨大挑战。
复发肿瘤通常展示出对治疗的抵抗性,这一现象可能归因于肿瘤内异质性,以及分子机制中的细胞多样性和遗传不稳定性。然而,目前针对肿瘤复发的细胞状态动态变化的理解仍然较为不足。因此,本研究的核心目标是解决以下问题:髓母细胞瘤如何在复发过程中演化出高度异质性的细胞状态?这些细胞状态如何驱动肿瘤复发和播散?能否通过靶向相关标志物来遏制肿瘤的进展?
研究来源
本文发表于 2025 年 1 月的 Cell Reports Medicine,题为 “High Cellular Plasticity State of Medulloblastoma Local Recurrence and Distant Dissemination”。该研究主要由Hailong Liu、Jing Zhang等多位作者联合完成,涉及的科学家来自北京天坛医院、BGI-Shenzhen等多个科研及医疗机构。
研究具体内容详述
a) 研究流程与实验设计
本研究结合了单细胞和多组学分析,全面解析髓母细胞瘤复发与播散过程中的细胞和基因特异性特征,具体研究流程分为以下几步:
样本采集与分组
收集了17例髓母细胞瘤样本,包括9例治疗初始样本(treatment-naive lesions)和8例复发样本(包括局部复发和播散病灶),进一步将样本分为 SHH 亚型(Sonic Hedgehog subgroup, SHH-MB,7例)和 Group 3 亚型(G3-MB,10例)。单细胞转录组测序
研究从样本中分离了约150,000个单细胞,利用单细胞RNA测序(Single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)和细胞聚类分析技术(如主成分分析-PCA和t-SNE嵌套技术),鉴定出髓母细胞瘤生态系统中的主要细胞类型,包括增殖型肿瘤细胞(Cycling Tumor Cell)、分化型肿瘤细胞(Differentiated Tumor Cell)、免疫细胞(如小胶质细胞和T细胞)、星形胶质细胞(Astrocyte)等。单细胞 ATAC 测序
为了探查染色质可及性(Chromatin Accessibility, CA)对基因表达和细胞状态转变的影响,研究采用单细胞 ATAC 测序(Assay for Transposase-Accessible Chromatin sequencing,snATAC-seq),分析了髓母细胞瘤的遗传特征。空间转录组学分析
使用高分辨率的空间转录组学技术(Spatially Resolved Transcriptomics),研究样本中细胞功能定位及分布特征,以追踪肿瘤细胞在复发过程中的空间演变。靶向实验与功能验证
验证通过药物阻断 PTPRZ1(Protein Tyrosine Phosphatase Receptor Type Z1)的作用,是否能够有效遏制高度细胞可塑性(High Cellular Plasticity, HCP)的肿瘤细胞亚群,进而抑制肿瘤复发和播散。
b) 研究发现和主要结果
细胞生态系统特征
研究发现,局部复发的肿瘤样本中,增殖型肿瘤细胞比例显著升高,而播散样本则以较高比例的分化细胞为主。这表明局部复发倾向于更强的增殖特性,而播散更具组织分化适应性。染色质可及性与基因表达
HCP 亚群染色质开放程度显著增强,与关键转录因子(如 CENPF 和 PTPRZ1)关联的基因显示高表达。这些细胞具备更强的适应性,能够塑造异质性和耐药性。高度细胞可塑性(HCP)状态的关键性
在复发肿瘤中,HCP 细胞亚群具有显著的增殖能力和干性特征,其高可塑性使其在环境压力下具有多向分化潜力,是髓母细胞瘤进展中的关键驱动因子。染色体变异相关发现
研究揭示了在复发过程中特有的染色体增益和缺失事件,如 Group 3 髓母细胞瘤播散样本中常见的 7q 增益和 11 号染色体缺失。通过全基因组测序对这些拷贝数变异(Copy Number Variations, CNVs)进行了验证。靶向治疗效果
在小鼠模型中,靶向 PTPRZ1 的抑制剂(NAZ2329)显著降低了肿瘤局部复发和肺部播散的增殖性,并延长了实验动物的生存期。
c) 研究结论
本研究首次系统性地揭示了髓母细胞瘤复发与播散过程中的关键细胞特征及遗传驱动因子。HCP 细胞亚群为肿瘤的复发和远端播散提供了重要的适应性和增殖能力,其染色质可及性与转录因子活性相互协同,是进一步靶向治疗的理想切入点。
d) 研究亮点
- 突破性发现:HCP 细胞作为复发和播散中独立的驱动亚群,对于理解髓母细胞瘤的进展提供了全新视角。
- 多组学整合分析:结合 scRNA-seq、snATAC-seq 和 高分辨空间组学 技术,全面剖析了肿瘤细胞状态在时空维度的演化轨迹。
- 潜在临床应用:靶向 PTPRZ1 标志物显示出对髓母细胞瘤复发和播散的显著抑制作用,为临床治疗提供了明确方向。
e) 研究意义
本研究填补了髓母细胞瘤局部复发及播散机制的空白,确认了 HCP 细胞在肿瘤复发中不可忽略的角色。通过靶向高可塑性细胞亚群,研究为开发更有效的个体化治疗策略提供了坚实基础。