靶向线粒体的双金属纳米酶通过清除活性氧和减轻炎症缓解神经性疼痛

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靶向线粒体的双金属簇纳米酶通过清除ROS和减少炎症缓解神经病理性疼痛

背景介绍

神经病理性疼痛是一种复杂且多方面的大众健康问题，其高发病率及对患者生活质量的显著负面影响使其成为医学研究的重要领域。当前，针对神经病理性疼痛的治疗方案存在局限性，包括疗效不足以及药物副作用明显等问题。这种情况促使科学家们不断探索新的治疗靶点和方法，以改进管理慢性疼痛的手段。

神经病理性疼痛的形成机制复杂多样，激活的脊髓胶质细胞以及微环境中炎症介质和活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）的积累，是主要的致病因素之一。研究表明，中心神经系统（CNS）中ROS的生成会激活如核因子κB（NF-κB）等转录因子，导致促炎性细胞因子及趋化因子的表达，从而在神经元中维持和扩展疼痛感知。此外，线粒体功能障碍也是一个关键因素，其会导致异常的氧化应激和炎症反应，进一步放大神经性疼痛。

近年来，纳米酶受到广泛关注。这是一类模拟天然酶催化功能的纳米材料，因其高稳定性和生物相容性而被广泛用于疾病治疗。其中，双金属纳米酶由于其金属协同效应展现出更优异的催化性能。然而，将这种高效酶递送到疾病相关的亚细胞结构，如线粒体，以实现精确治疗，仍然是一个挑战。

基于这一背景，本文针对神经病理性疼痛，设计并开发了一种靶向线粒体的双金属簇纳米酶（TPP-Au-Ru nanozyme）。该研究关注通过减少ROS的产生和缓解炎症反应来改善疼痛感知，为慢性疼痛管理提供了新的方向。

论文信息

这项研究由来自南京大学医学院鼓楼医院、山东第一医科大学附属医院与郑州大学等机构的研究团队联合完成，具体负责的研究者包括Xiaolei Cheng、Xiaoping Gu等，论文发表于2025年《Advanced Healthcare Materials》期刊，DOI编号为10.1002/adhm.202401607。

研究流程

1. 纳米酶的合成和表征

为了实现清除ROS和靶向线粒体的功能，研究团队采用配体相互作用法合成了Au-Ru双金属纳米酶，并通过结合三苯基膦（Triphenylphosphonium, TPP）对其进行线粒体靶向修饰。通过透射电子显微镜（TEM）、原子力显微镜（AFM）、动态光散射（DLS）及傅里叶变换红外光谱（FT-IR）等手段，分析了纳米酶的形态、粒径及表面化学性质。结果显示，TPP-Au-Ru nanozyme具有良好的均一性，其粒子大小平均为3-5纳米。TPP的引入成功将纳米酶的表面电位从-35.46 mV调节至-13.086 mV，使纳米酶的分散性得以提升。

此外，研究测试了TPP-Au-Ru nanozyme的酶类活性，发现其表现出超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）样的催化能力，能够消除超氧自由基（•O2−），降解过氧化氢（H2O2），并促进氧气的生成。

2. ROS清除及抗炎性能评估

为了验证纳米酶在细胞水平的功能，研究团队以BV2小胶质细胞为模型，使用脂多糖（LPS）诱导ROS产生及炎症反应，并进一步测试纳米酶的干预效果。通过流式细胞术和荧光显微镜，观察到TPP-Au-Ru nanozyme显著减少了细胞内ROS水平。此外，纳米酶降低了脂质过氧化作用的标志物4-HNE的生成，以及丙二醛（MDA）的浓度。同时，逆转录定量PCR（RT-qPCR）结果表明，LPS诱导的炎性因子IL-1β、IL-6和IL-8水平在纳米酶干预下显著下降。

3. 线粒体功能的改善

线粒体功能障碍是ROS生成及炎症反应的关键原因，研究团队进一步评估了TPP-Au-Ru nanozyme对线粒体功能的改善作用。通过JC-1探针检测线粒体膜电位（ΔΨm），发现LPS处理导致的ΔΨm下降在纳米酶治疗后得到逆转。此外，TPP-Au-Ru nanozyme显著恢复了线粒体的ATP生成能力。

对于炎症信号通路的调控，纳米酶还抑制了MAPK和NF-κB信号通路的激活，具体表现为磷酸化p65和磷酸化MAPK水平的降低。

4. 动物模型中的疼痛缓解

在小鼠慢性压迫性损伤（CCI）模型中，TPP-Au-Ru nanozyme通过尾静脉注射成功递送到脊髓及脑部区域。行为测试结果显示，纳米酶能够显著缓解CCI模型小鼠的疼痛感知，其镇痛效果可持续36小时。组织学分析进一步证实，纳米酶降低了脊神经节（DRG）中的ROS水平并减弱了炎症因子的表达，同时抑制了p65和MAPK的活化。

研究结论及意义

结论

该研究开发的TPP-Au-Ru nanozyme能够有效清除ROS、缓解炎症反应，同时改善线粒体功能，其独特的线粒体靶向递送性能使其成为神经病理性疼痛治疗的潜在利器。纳米酶的高效能及安全性，使其有望减少对现有药物及手术手段的依赖。

科学价值

该研究阐明了ROS和炎症在慢性疼痛中的核心作用，并提出了通过靶向线粒体介导的抗氧化与抗炎的新策略，为神经病理性疼痛的治疗改进了研究方向。

应用前景

超出疼痛管理的范畴，这种新型纳米酶的抗氧化与抗炎性能在伤口修复、心血管疾病及肿瘤治疗中的潜在应用价值亦值得进一步探索。

亮点和未来方向

  1. 创新点：首次将双金属纳米酶与线粒体靶向技术结合，用于针对神经病理性疼痛的治疗。
  2. 疗效持续性：单剂量注射即可提供36小时显著镇痛效果，显著优于传统药物。
  3. 安全性：纳米酶的生物毒性极低且可跨越血脑屏障，展现了优秀的应用潜力。

未来的研究可以进一步探讨TPP-Au-Ru nanozyme的代谢过程、安全性和应用范围，并研究其对其他疾病状态的潜在治疗功效。