皮质激素联合低剂量甲氨蝶呤治疗寻常型天疱疮的回顾性队列研究

2025-02-09 Sun
学术背景介绍天疱疮（Pemphigus Vulgaris, PV）是一种罕见且严重的自身免疫性水疱性疾病，其特点是病程慢性且伴随多种并发症和药物治疗的副作用。目前，全球许多国家的指南将系统性糖皮质激素（Corticosteroids, CS）和利妥昔单抗（Rituximab, RTX）作为治疗PV的一线方案。然而，由于抗CD20单克隆抗体的高成本，发展中国家和地区的患者难以获得这种治疗。尽管多种免疫抑制剂（Immunosuppressive Agents, ISAs）已被证明可以有效减少糖皮质激素的使用，但在许多地区，这些药物的广泛应用仍受到限制。例如，在中国，吗替麦考酚酯（Mycophenolate Mofetil, MMF）和静脉注射免疫球蛋白的医保覆盖有限，而硫唑嘌呤（Azathioprine, Aza）的使用则需要预先进行代谢酶基因筛查，这种技术在许多医生中尚未普及。
甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）作为一种经典的免疫抑制剂，已被用于治疗PV超过半个世纪，但其疗效和安全性一直存在争议。此前的研究多为个案或小样本队列研究，缺乏大样本的随机对照试验。因此，本研究旨在评估低剂量MTX联合糖皮质激素治疗PV的短期疗效和安全性，为PV患者提供一种经济、有效的治疗选择。
论文来源本论文由来自北京大学第一医院皮肤科的Yan Chen、Jiaqi Li、Yuchen Tang等作者共同撰写，论文于2025年发表在《Journal of Dermatology》期刊上，题目为《Corticosteroids Combined with Low-Dose Methotrexate in the Treatment of Pemphigus Vulgaris: A Retrospective Cohort Study》。该研究得到了北京大学医学院和国家皮肤与免疫疾病临床研究中心的支持。
研究流程与主要结果1. 研究对象与分组本研究回顾性筛选了2010年1月至2021年12月期间在北京大学第一医院皮肤科就诊的PV患者。根据不同的治疗方案，患者被自动分为两组：糖皮质激素单药治疗组（CS组）和糖皮质激素联合低剂量MTX组（CS-M组）。纳入标准包括：1）根据指南确诊PV；2）患者接受CS单药治疗或CS联合低剂量MTX治疗（MTX剂量不超过15 mg/周，且使用时间不少于8周）；3）患者随访时间至少1年。排除标准包括：1）在首次就诊前4周内使用过其他具有治疗作用的ISA或生物制剂；2）MTX使用时间少于8周；3）缺乏体重数据。
最终，共有142名PV患者符合条件，其中CS组100例，CS-M组42例。
2. 治疗方案根据患者的病情严重程度，初始糖皮质激素剂量分为轻度（病灶面积小于10%体表面积，BSA）、中度（病灶面积10%-30% BSA）和重度（病灶面积大于30% BSA）。轻度患者每日泼尼松剂量不超过0.5 mg/kg，中度和重度患者分别为0.5-1.0 mg/kg和大于1.0 mg/kg。病情控制后，糖皮质激素逐渐减量，减量速度根据初始剂量和治疗反应进行调整。
MTX的起始和终止时间由医生根据临床需求决定，剂量相对较低。CS-M组的MTX中位初始剂量为10 mg/周，治疗中位时间为351.5天，1年内的中位累积剂量为280 mg。
3. 主要研究结果3.1 基线特征两组在性别、发病年龄、病程和疾病亚型方面无显著差异。然而，CS-M组的抗Dsg1抗体中位滴度显著高于CS组（126.61 vs. 54.36 RU/mL，p=0.006），而抗Dsg3抗体滴度则无显著差异。
3.2 主要结局Kaplan-Meier曲线显示，CS-M组的糖皮质激素减量至50%的时间显著短于CS组（p=0.0132），尤其是在初始剂量大于60 mg/天的患者中，这一差异更为显著（p=0.0009）。在1年的随访中，CS-M组的糖皮质激素减量比例中位数为55.0%，显著高于CS组的50.0%（p=0.0118）。然而，两组的糖皮质激素总累积剂量无显著差异。
3.3 安全性在不良反应方面，CS-M组的高脂血症发生率显著低于CS组（38.1% vs. 59.0%，p=0.028）。肝脏功能异常在两组间无显著差异（11.9% vs. 14.0%，p=1.000）。未发现严重的骨髓抑制或股骨头坏死等不良反应。值得注意的是，CS-M组有4例细菌感染病例，而CS组仅有1例，但由于感染病例的具体情况复杂，无法确定MTX与感染风险增加的直接相关性。
研究结论与意义本研究表明，在PV患者中，低剂量MTX联合糖皮质激素治疗可以显著加速糖皮质激素的减量过程，尤其是在初始剂量较高的患者中。此外，MTX的使用减少了高脂血症的发生率，且未显著增加其他不良反应的风险。这些发现为PV患者提供了一种经济、有效的治疗方案，尤其是在无法负担生物制剂或需要更安全替代方案的情况下。
研究亮点加速糖皮质激素减量：低剂量MTX显著缩短了糖皮质激素减量至50%的时间，尤其在初始剂量较高的患者中效果更为显著。
减少高脂血症发生：MTX的加入显著降低了高脂血症的发生率，减少了糖皮质激素的长期副作用。
安全性良好：MTX的加入未显著增加严重不良反应的风险，表明其在PV治疗中的安全性。
其他有价值信息MTX的作用机制：尽管MTX的确切作用机制尚不完全明确，但研究表明其可能通过JAK/STAT信号通路调节细胞因子，从而在PV治疗中发挥作用。
长期使用的安全性：尽管MTX的长期使用可能引起皮肤癌和肝纤维化等担忧，但本研究中未发现相关证据，表明在适当的监测下，MTX的安全性可以得到保障。
总结本研究通过回顾性队列分析，证明了低剂量MTX在PV治疗中的短期疗效和安全性，为无法获得昂贵生物制剂的患者提供了一种可行的替代方案。未来的研究应进一步探索MTX的长期疗效及其在PV治疗中的优化使用策略。