がんにおける神経浸潤の評価による新たな癌の特徴の解明

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神経浸潤 癌の特徴 腫瘍微小環境 単細胞RNAシーケンス 免疫療法

癌症は世界的に重大な公衆衛生上の課題であり、その発生および進展のメカニズムは極めて複雑です。長年にわたり、腫瘍微小環境（tumor microenvironment，TME）の免疫、炎症、血管新生などのプロセスが広く注目され、腫瘍の生物学的挙動の重要な決定要因と見なされてきました。近年、「がん神経科学（cancer neuroscience）」という新たな学際分野が誕生し、神経系が神経伝達物質や神経ペプチドなどによって腫瘍の発展を調節し、また神経－腫瘍細胞間の直接または間接的な相互作用を通じて、腫瘍の成長・転移・浸潤に影響することが明らかになってきました。「末梢神経浸潤（perineural invasion, PNI）」など神経関連現象が注目されているものの、腫瘍疾患における「神経浸潤」の広がり、分子的特徴、臨床的意義を系統的に定量し評価する研究はまだ初期段階です。本稿の報告は、こうした問題意識と科学的背景をもとに展開され、神経因子が新たながんの特徴（cancer hallmark）となり得るかどうか、またがん治療と精密なサブタイプ分けに新たな視点を提供できるかを深く探究しています。

論文ソースと著者紹介

本論文「unveiling a novel cancer hallmark by evaluation of neural infiltration in cancer」は、中国・ハルビン医科大学（Harbin Medical University）の生命科学部、生物情報学部、薬学部など複数部門および「State Key Laboratory of Frigid Zone Cardiovascular Diseases (SKLFZCD)」からなる研究チームにより執筆されました。責任著者はYunyan Gu、Haihai Liang、Yang Huiです。論文は2025年、国際的著名ジャーナルBriefings in Bioinformatics（2025年第26巻）に掲載され、オープンアクセスで公開されています。著者陣は、システム生物学・分子生物学・薬理学・臨床医学など多分野の強みを生かしています。

一、研究背景と問題提起

1. がん神経科学の勃興

神経とがん細胞の相互作用の実態が次第に明らかになってきており、その内容は神経伝達物質、神経ペプチド（BDNF、NLgn3など）、エクソソーム、シナプス構造など多岐にわたります。既報告から、神経細胞やその分泌する因子が腫瘍の増殖・浸潤・転移に直接関与し、薬剤耐性機構や免疫治療への応答性にも寄与することが示されています。

2. 末梢神経浸潤の限界と課題

PNIは悪性進展や予後不良の指標の一つとされ、膵臓がんや頭頚部腫瘍などで一般的ですが、従来のHE染色によるPNI検出は感度が十分でなく、多くの腫瘍ではPNIが検出されなくても、依然として神経因子が患者の生存に影響を与えている場合があります。したがって、PNIのみでは腫瘍における神経因子の包括的な役割を十分に反映できません。

3. 既存研究の不足と科学的ニーズ

腫瘍における神経浸潤の全体像を評価する系統的研究は現時点で不足しています。多層オミックスデータから神経シグナルを抽出し、定量的指標を構築し、それと腫瘍悪性行動・分子サブタイプ・免疫微小環境・薬物感受性との関連を明確化することが本研究のブレークスルーとして注目されています。

二、全体設計と技術アプローチ

研究グループは「神経浸潤は新たながんの特徴である」という仮説を掲げ、大規模かつ多がん種・多層次のオミックスデータ解析を実施し、単細胞シーケンス、空間トランスクリプトーム、共培養生物学実験も組み合わせた総合的な技術フローを構築しました。主な流れは以下の通りです。

  1. 神経関連遺伝子セットの統合と腫瘍関連差次遺伝子のスクリーニング
  2. 神経浸潤定量指標（c-neural score）の開発および多モジュール応用
  3. 全がん種にわたるオミックスおよび多コホートデータ解析、臨床・生存・腫瘍グレード・ステージとの関連性解明
  4. 単一細胞レベルでの微小環境の異質性解明とサブ群特徴の解析
  5. 重点がん種（膵管腺癌・肺腺癌）における空間・サブ群および細胞間相互作用解析
  6. in vitro共培養実験による重要シグナル分子（Schwann細胞による腫瘍細胞促進など）の検証
  7. 神経浸潤スコアと免疫療法応答および潜在的薬物感受性の予測

以下に各ステップを詳解します。

1. 神経遺伝子セット統合と差次遺伝子スクリーニング

まず、4つの権威あるデータベースと文献から計1889個の神経関連遺伝子を整理し、神経遺伝子プールを作成。10種類の実体がんタイプ（合計40ペアのbulk RNA-seqデータ）を対象に、片側Wilcoxon順位和検定を用いて、各がん種で著明にアップまたはダウンレギュレートされた神経関連差次発現遺伝子（DEG-NS）を同定し、分子解析の基礎を固めました。

2. 神経浸潤スコアの開発と多オミックス適用

研究チームは「癌関連神経浸潤スコア（c-neural score）」という新規指標を提唱。
- bulk RNA-seqレベルでは、GSVA（Gene Set Variation Analysis）法でDEG-NSに基づく遺伝子セットのエンリッチメントスコアを算出し、アップレギュレートおよびダウンレギュレートスコアの差を取得。
- 単細胞RNA-seqでは、Ucellアルゴリズムを用いて細胞レベルでのc-neural scoreを計算し、個々の細胞の神経シグナルを高精度で捉えます。
この指標は多様なデータプラットフォームに対応し、多コホート・多サンプルタイプ間の定量的な比較を可能にしています。

3. 臨床パラメータとの広範な全がん種解析

TCGAや複数のオープンデータベースのサンプルを用いて、患者のPNI状態、腫瘍ステージ・グレード、再発・転移、腫瘍体積、生存予後など多次元の臨床情報とc-neural scoreとの連関を体系的に解析しています。

4. 単一細胞分解能での細胞異質性解析

本研究では10種類のがん種を対象に、55件の単細胞RNAシーケンスデータ（28主な細胞型）を収集。SeuratとHarmonyなどRパッケージを駆使してバッチを統合・標準化し、Ucell法により細胞ごとにc-neural scoreを定量。細胞タイプごとの高／低スコア集団の割合・分布・エンリッチメントを分析し、TME内部の神経シグナルの多様性を解明しました。

5. 重点解析：膵臓がんと肺腺癌モデル

  • 膵管腺癌（PDAC）：Schwann細胞が高密度で集積するエリアの空間トランスクリプトーム、腫瘍上皮サブ群について、CopyKatによるコピー数変動、Cytotraceによる幹細胞性、AUCellによるEMT（上皮間葉転換）などの指標を組み合わせて、「神経高スコア」上皮細胞集団（epi-highCNS）の腫瘍形成特性を精密描写。
  • 肺腺癌（LUAD）：統合単細胞マップを生かし、高神経スコア腫瘍細胞サブ群とCD8+T細胞、ストローマ細胞などとの相互作用、分化度・代謝経路エンリッチメントとの関連を詳述しました。

6. 細胞コミュニケーションとタンパク質相互作用ネットワーク解析

CellChatツールとPathway Commonsデータベースを統合活用し、異なる細胞サブ群間（例：epi-highCNSとSchwann細胞）のシグナル伝達経路やリガンド―受容体ペア、PPI（タンパク質相互作用）を探索。FN1関連シグナルやコラーゲン関連のコミュニケーション軸を同定しました。

7. in vitro 生物学的機能検証

PANC-1（膵がん）およびA549（肺がん）細胞とSchwann細胞のTranswell共培養系を構築し、VDAC1（Voltage-dependent anion channel 1）のsiRNAノックダウンも合わせて、腫瘍細胞の増殖・遊走・浸潤・EMTなどの生物学的変化を観察。Schwann細胞条件培養液も利用し、直接接触と分泌因子の効果を区別しました。

8. 神経浸潤スコアと免疫療法応答・薬物予測

複数の免疫療法前多層データを解析し、応答群と非応答群のc-neural score差異を比較。さらにOncopredictや薬剤感受性データベースを横断し、神経浸潤背景別の化学療法／分子標的薬への感受性を推定し、in vitro薬物感受性関連性の検証も実施しました。

三、主な研究結果の詳細

1. 神経浸潤スコアは腫瘍悪性度を強く示唆

10がん種いずれも、高c-neural scoreはPNI陽性（例：頭頚部扁平上皮癌）、高グレード・高ステージ、腫瘍再発・転移、予後不良と強く相関。高スコア群では腫瘍純度・腫瘍細胞含量・体積も有意に高く、神経シグナルが悪性挙動の新たな生物学的マーカーであることが示されました。

2. TME内神経シグナルの異質性およびepi-highCNSの特徴

大規模な単細胞解析により、多くのがん種において上皮細胞サブ群（epithelial cells）が高c-neural score集団に有意に濃縮されていることが判明。PDACでは、epi-highCNSはCNV増加、幹細胞性増大（低分化）、酸化的リン酸化（OXPHOS）及びEMT活性の高まりと結びついており、「神経依存型」高悪性腫瘍細胞サブクラスである可能性が示されました。空間トランスクリプトームでもSchwann細胞密集域と高c-neural score区域がPNI高発現地域と一致することが確認されています。

3. Schwann細胞がFN1軸およびVDAC1を介し腫瘍進行を促進

細胞間相互作用解析で、epi-highCNSとSchwann細胞がFN1シグナル（フィブロネクチン）やコラーゲンリガンド-受容体ペアを介して密なコミュニケーションを形成し、主に細胞外基質―受容体相互作用経路に濃縮されたタンパク質ネットワークを構築していることを発見。重要な遺伝子ペア（例：APOD_VDAC1）が高発現の患者は生存予後が悪化。in vitro実験ではSchwann細胞が腫瘍細胞の増殖、遊走、EMTをVDAC1発現依存的に促進し、この分子は上皮細胞に主に発現、PNI陽性患者でのVDAC1レベルがより高いことも判明しました。

4. 神経高スコア腫瘍細胞は抗腫瘍免疫応答を促し、c-neural scoreが免疫療法効果を予測

臨床免疫療法（ICIs、PD-1/PD-L1治療）前のサンプル分析で、治療応答例が一貫して高いc-neural scoreを持つことが明らかに。単一細胞解析およびBulk解析でも、高スコア例はCD8+T細胞、活性メモリーCD4+T細胞、M1マクロファージなど抗腫瘍免疫細胞の浸潤も高い。免疫チェックポイント分子（PD-L1、HLA遺伝子）とも正の相関があり、神経シグナルと抗腫瘍免疫獲得の関連性が示唆されました。c-neural scoreによる免疫療法効果予測AUCは他の多くの既知バイオマーカーより優れていました。

5. 新たな指標による個別化薬剤選択の予測

薬剤感受性データベースおよびOncopredictモデルを横断解析した結果、様々な薬剤の感受性がc-neural scoreと密に関連。高スコアの患者はAxitinib、Olaparibに感受性を示し、多くの黒色腫サンプルでAfatinib、TrametinibのIC50が低く、神経シグナルの高い患者が各種化学療法・分子標的薬の追加ベネフィットを享受できる可能性が示されました。

四、研究結論および科学的・応用的価値

1. 科学的意義

  • 神経浸潤は「がんの新しい特徴（cancer hallmark）」に該当し、その定量化はがん種を超えた腫瘍悪性・転移・予後・免疫療法応答の予測に有用であり、分子サブタイプ解析・精密診断治療に貢献可能です。
  • 単一細胞レベルの神経シグナルがTME多様性や新たな腫瘍起源サブ群（epi-highCNS）を明らかにし、腫瘍異質性や発がん分子機構研究の新展開をもたらします。
  • Schwann細胞―上皮細胞―VDAC1軸の新規発見は、神経―腫瘍相互作用メカニズムの解明や組織学・機能学的深化研究の典型事例となります。
  • 腫瘍神経シグナルと免疫微小環境の連関を明らかにし、免疫回避や治療ベネフィットの理解に新展望を開きます。

2. 応用展望

  • 早期診断、サブタイプ分けおよび予後評価。c-neural scoreの拡張性により、臨床リスク層別化などに幅広く応用できる可能性があります。
  • 免疫療法や分子標的療法の感受性予測。個別化治療戦略の策定を支援し、治療効果を向上させる道筋となります。
  • 新薬・新規標的（VDAC1、FN1経路など）の開発や有効性検証にも寄与可能です。
  • 空間多オミックスと機能的検証の一体型モデルは、腫瘍微小環境の複雑シグナルの体系的統合やトランスレーショナルリサーチを加速する好例です。 —

五、本研究のハイライトと革新点

  • 初の系統的・がん種横断的な神経浸潤スコア体系を構築
  • 単一細胞解像度で多層・異なるサンプルタイプでの神経シグナル濃縮と異質性分析
  • 神経浸潤スコアが複数の臨床予測価値（病状進展、免疫療法効果、薬剤感受性）を同時に有する
  • Schwann細胞－VDAC1による腫瘍進展機構を明確に提唱・実証
  • 多オミックス、空間解析、in vitro機能検証を統合した研究モデルの実践

六、その他重要情報

  • 本研究で使用したすべてのデータソースは公開データベースであり、アルゴリズムやスコア計算のパラメータは他解析への再現・移植が理論的に可能です。
  • 研究は倫理基準に準拠し、すべての患者サンプルは承認・インフォームドコンセントを取得済み。
  • 著者らは将来の空間多オミックス・in vivo機能検証・より複雑な細胞コミュニケーションネットワーク研究の発展を提案し、神経―腫瘍―免疫の分野横断的研究拡充を同業に呼びかけています。

総括

本研究は神経―腫瘍相互作用機構を集約し、分子・細胞・臨床全レベルで神経浸潤ががんの発症・進展および治療応答における中心的役割を果たしていることを明らかにしました。革新的c-neural score体系と多モーダル実験手法は、がん研究の新たな境地を開拓し、今後の腫瘍プレシジョンメディシンおよび学際的医学研究の推進に重要な価値をもたらすでしょう。