ラットにおける抗関節炎効果を持つバリシチニブナノエマルゲルの開発と特性評価

2025-04-25 Fri
学術的背景関節リウマチ（Rheumatoid Arthritis, RA）は、関節滑膜に影響を及ぼす慢性の自己免疫疾患であり、炎症と侵食性病変を引き起こします。世界人口の約0.5%から1%がこの疾患に苦しんでおり、特に高齢者においては、嚥下困難などの問題が伴うため、経口薬の服薬遵守率と効果が制限されています。現在、RAの治療は、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、コルチコステロイド、疾患修飾抗リウマチ薬（DMARDs）などの全身投与に依存しています。その中でも、バリシチニブ（Baricitinib, Btb）などのJanusキナーゼ（JAK）阻害剤は、中等度から重度のRA治療において顕著な効果を示しています。しかし、バリシチニブの経口製剤は、生物学的利用能が低く、食事の影響を受けやすいなどの問題があり、その臨床応用が制限されています。
これらの課題を克服するため、経皮投与システム（Transdermal Drug Delivery Systems, TDDS）が有望な代替案として注目されています。経皮投与は、胃腸での分解を減らし、患者の服薬遵守率を向上させ、必要時に薬物投与を停止することが可能です。しかし、バリシチニブの経皮浸透性は低く、その皮膚透過性を向上させるための新しい薬物送達システムの開発が求められています。ナノエマルジョン（Nanoemulsion, NE）とナノエマルゲル（Nanoemulgel, NEG）は、薬物の溶解性と浸透性を向上させる能力があるため、研究の焦点となっています。本研究は、バリシチニブナノエマルゲルを開発し、その処方と性能を最適化することで、RA治療における潜在的な応用を評価することを目的としています。
論文の出典本論文は、インドのPravara Rural College of PharmacyのSuhas Shivaji Siddheshwar、Arti Changdev Ghorpade、Someshwar Dattatraya Mankar、Santosh Bhausaheb Digheによって共同執筆されました。この研究は2025年3月17日に受理され、『Bionanoscience』誌に掲載されました。DOIは10.1007/s12668-025-01908-4です。
研究の流れ1. バリシチニブの溶解性研究研究者はまず、バリシチニブが異なる油相と界面活性剤中でどの程度溶解するかを評価しました。その結果、シナモンオイル（Cinnamon Oil）、Tween 80、エタノールがバリシチニブの最適な溶媒であることがわかりました。これらの溶媒の選択は、その後のナノエマルジョンの調製の基盤となりました。
2. 三元相図の構築三元相図（Ternary Phase Plot）を用いて、ナノエマルジョンの形成領域を特定しました。研究者は、異なる比率の油相、界面活性剤、共界面活性剤を使用し、最終的に1:1のSmix比率が最適な処方であることを確認しました。
3. フーリエ変換赤外分光法（FTIR）分析バリシチニブと処方成分との間に化学的相互作用がないことを確認するため、FTIR分析を行いました。その結果、バリシチニブとナノエマルゲルの成分との間に良好な互換性があり、化学変化が起こっていないことがわかりました。
4. ナノエマルジョンの最適化と調製Box-Behnken設計を用いてナノエマルジョンの処方を最適化し、油相濃度、Smix濃度、攪拌速度がナノエマルジョンの粒径、多分散指数（PDI）、ゼータ電位に及ぼす影響を調査しました。最終的に最適化されたナノエマルジョンの処方は、油相5.109%、Smix 24.401%、攪拌速度988.920 rpmでした。
5. ナノエマルゲルの調製と特性評価最適化されたナノエマルジョンをカルボポール980（Carbopol 980）ゲル基剤と結合させ、ナノエマルゲルを調製しました。研究者は、異なる濃度のカルボポールがナノエマルゲルの粘度と拡散性に及ぼす影響を評価し、最終的に1%カルボポールの処方を最適な選択としました。
6. 体外薬物放出と経皮浸透研究Franz拡散装置を用いて、バリシチニブナノエマルゲルの体外放出と経皮浸透性能を評価しました。その結果、ナノエマルゲルは24時間以内に81.6%の薬物を放出し、経皮浸透量は649.18 µg/cm²に達し、通常のゲルよりも顕著に高いことがわかりました。
7. 体内抗関節炎活性評価研究者は、フロイント完全アジュバント（Freund’s Complete Adjuvant, FCA）誘発関節炎ラットモデルを使用して、バリシチニブナノエマルゲルの抗関節炎効果を評価しました。その結果、ナノエマルゲルは関節炎症状を著しく軽減し、足の腫れの減少、痛みの閾値の向上、運動協調性の改善を示しました。
8. 皮膚刺激性研究皮膚刺激性実験を通じて、バリシチニブナノエマルゲルの安全性を検証しました。その結果、ナノエマルゲルは顕著な紅斑や浮腫を引き起こさず、良好な皮膚耐容性を示しました。
主な結果溶解性と三元相図：バリシチニブはシナモンオイル、Tween 80、エタノール中で高い溶解性を示し、1:1のSmix比率が最適な処方であることがわかりました。
FTIR分析：バリシチニブとナノエマルゲルの成分との間に化学的相互作用がなく、処方の安定性が確保されました。
ナノエマルジョンの最適化：最適化されたナノエマルジョンの粒径は77.12 nm、PDIは0.225、ゼータ電位は-19.5 mVで、良好な物理的安定性を示しました。
ナノエマルゲルの特性評価：1%カルボポールのナノエマルゲルの粘度は68,400 cp、拡散性は8.7 g.cm/secで、経皮投与に適していることがわかりました。
体外放出と経皮浸透：ナノエマルゲルは24時間以内に81.6%の薬物を放出し、経皮浸透量は通常のゲルよりも顕著に高いことが確認されました。
体内抗関節炎効果：ナノエマルゲルは関節炎症状を著しく軽減し、良好な治療効果を示しました。
皮膚刺激性：ナノエマルゲルは顕著な皮膚刺激を引き起こさず、良好な安全性を示しました。
結論本研究は、バリシチニブナノエマルゲルを開発し、その処方と性能を最適化することで、バリシチニブの溶解性と経皮浸透性を著しく向上させました。体外および体内実験の結果、ナノエマルゲルは持続的な薬物放出、強化された経皮浸透、顕著な抗関節炎効果を示し、皮膚刺激を引き起こさないことが確認されました。この研究は、関節リウマチの経皮治療に対する新しい薬物送達システムを提供し、重要な臨床応用の可能性を秘めています。
研究のハイライト新しい薬物送達システム：ナノエマルゲルは、ナノエマルジョンの高い浸透性とゲルの良好な応用特性を組み合わせ、バリシチニブの経皮投与に新しい道を開きました。
最適化された処方：Box-Behnken設計を用いてナノエマルジョンの処方を最適化し、その物理的安定性と薬物放出性能を確保しました。
顕著な治療効果：ナノエマルゲルは体内実験において顕著な抗関節炎効果を示し、RA患者にとって新しい治療選択肢を提供しました。
良好な安全性：皮膚刺激性実験により、ナノエマルゲルが良好な皮膚耐容性を持つことが確認され、長期使用に適していることが示されました。
研究の価値本研究は、バリシチニブの経皮投与に対する新しい解決策を提供するだけでなく、他の難溶性薬物の経皮送達システムの開発にも参考となるものです。ナノエマルゲルは、新しい薬物送達システムとして、特に慢性疾患の長期治療において広範な応用の可能性を秘めています。今後の研究では、このナノエマルゲルの長期安定性と臨床効果をさらに評価し、実際の医療現場での応用を推進することが期待されます。