下一代口腔溃疡管理的新突破：冷等离子体与纳米凝胶药物系统的融合应用

背景介绍

口腔溃疡是人类最常见的黏膜疾病之一，对患者的生活质量产生显著影响。根据流行病学研究数据，约有27.9%的成年人遭受口腔溃疡的困扰。虽然在大多数人群中，这种疾病可以在一到两周内自愈，但对一些患有糖尿病、癌症、病毒感染和自身免疫疾病的患者来说，口腔溃疡可能会发展为慢性、反复发作的病症，甚至引发更严重的全身性健康问题，如营养不良和脱水。此外，治疗头颈部癌症的患者中，高达65%会因疗法引发严重的口腔黏膜炎，其产生的溃疡常伴剧烈疼痛和饮食困难，导致患者的生活质量严重下降。

目前，市场上用于治疗口腔溃疡的药物，例如口腔膜剂、喷雾剂、粉末和药膏，普遍面临药效短、药物粘附性差、渗透效果不足的问题。这些局部治疗方案因口腔内部湿润和动态的环境而受到限制，导致药物快速清除、黏附性不佳及疗效不足。而现有的药物研发方向仍未能完全克服这些不利因素，因此，找到一种能够快速愈合口腔溃疡、具有高药效持久性、且安全性良好的治疗手段，显得尤为迫切。

为了解决以上问题，本研究提出了一种创新组合疗法——冷等离子体（Cold Atmospheric Plasma，CAP）与基于纳米凝胶（nanogel）的药物系统相结合的方法。CAP是一种新兴的等离子体医学技术，因其良好的生物安全性和卓越的治疗潜力受到研究界关注。CAP产生的活性物种（reactive oxygen and nitrogen species, RONS）能够改变生物组织表面性质，提升药物的组织渗透性和附着性。此外，纳米凝胶体系（GCN）将葡萄糖氧化酶（Glucose Oxidase, GOx）和过氧化氢酶（Catalase, CAT）整合为氧气生成载体，为伤口微环境提供稳定的氧气支持，有望显著改善溃疡愈合效果。

论文基本信息

这项研究由Yanfen Zheng等二十余名作者联合完成，主要作者来自厦门医学院、厦门大学、哈尔滨医科大学、北京大学以及澳大利亚昆士兰科技大学等国际知名研究机构。本研究成果发表在高水平科学期刊《Advanced Healthcare Materials》2025年的最新一期内。

研究全流程详解

1. 冷等离子设备开发及其特性评估

研究团队开发了一种便携式3D多微孔冷等离子体喷射装置，用于在口腔环境中实现安全且高效的治疗。装置采用氦气作为馈气，通过电极系统生成稳定的等离子体射流，并结合光学发射光谱（Optical Emission Spectroscopy, OES）测试装置性能。结果显示，装置能有效产生多种活性物种，如氢氧自由基（·OH）、活性氮（N2+）及臭氧（O3），并能在生理盐水条件下生成与人体体液相容的有效物质。在猪皮、人体牙龈成纤维细胞（human gingival fibroblasts, HGF）模型中进一步验证了设备的生物安全性，温度稳定在30至33 °C，无明显组织损害。

2. 冷等离子体对细胞及药物吸收的增强机制验证

通过扫描电子显微镜（Scanning Electron Microscopy, SEM）观察，实验发现CAP处理可在细胞表面产生微孔，但不破坏细胞整体结构，这些微孔促进了纳米凝胶（GCN）药物的吸收。此外，通过透射电子显微镜（Transmission Electron Microscopy, TEM），观察到CAP可显著增加GCN纳米粒子在细胞中的摄取量。进一步的荧光染色实验证实，CAP通过干预细胞膜磷脂双分子层结构，提高了纳米凝胶药物的跨膜吸收效率。

3. 纳米凝胶的特性优化与与CAP协同应用

GCN纳米凝胶中嵌入了葡萄糖氧化酶（GOx）和过氧化氢酶（CAT），通过多步化学合成和交联聚合技术构建，确保长效氧气生成能力。研究中将纳米凝胶与CAP联合应用于细胞和动物模型。CAP预处理后，纳米凝胶表面显现出增多的微孔和折叠状突起，表明CAP能够提高纳米材料的分散性并减少颗粒聚集现象。粒径分析显示，CAP处理后粒子聚集减少，分散性提升，有助于生物组织吸收及生物利用度的提高。

4. 在大鼠模型的治疗效果评估

研究在SD大鼠口腔溃疡模型中进一步探索CAP与GCN的治疗效果。实验分为四组：对照组、不治疗组、西瓜霜组、CAP单独治疗组和CAP联合GCN治疗组。在10天的治疗过程中，CAP和CAP+GCN组在溃疡面积缩小、组织愈合速率、炎症反应降低等方面均显著优于对照组和传统药物治疗组。HE染色和酶联免疫吸附实验（ELISA）结果表明，联合治疗组具有更优的再上皮化效果和炎症调节能力，尤其是在CD16+巨噬细胞浸润和EGFR（上皮生长因子受体）激活方面表现突出。

5. 分子机制探讨及免疫微环境分析

通过多参数免疫荧光（immunofluorescence, IF）标记和分析，研究发现CAP结合GCN治疗可调节关键免疫细胞的浸润模式。例如，与未经处理组相比，CAP治疗显著降低了CD15+中性粒细胞的比例，同时增加了CD16+和EGFR+细胞共定位的现象。这种分子机制可能通过调节炎症和促进纤维母细胞活性，加速伤口修复。

研究结论与意义

研究验证了CAP结合GCN治疗在口腔溃疡愈合中的卓越效果，提出了一种对传统局限性治疗方法的全新替代策略。研究亮点如下：

• 疗效显著：CAP+GCN在大鼠模型中的溃疡愈合显著优于西瓜霜。
• 机制革新：首次证实CAP处理可通过活性物种生成、细胞膜结构变化及免疫调节协同提升治疗效果。
• 安全性高：CAP装置和GCN对人体成纤维细胞显示出良好的生物相容性，并无明显毒性。
• 临床潜力：便携式CAP装置的低成本和小型化设计为未来临床推广提供了技术基础。

展望

该研究为口腔溃疡及其他局部黏膜疾病治疗的开发指明了方向。未来可进一步探索其在人体临床试验中的应用效果，并将该疗法扩展至如慢性伤口、糖尿病溃疡等领域，为患者提供精准高效的医疗解决方案。同时，研究揭示了CD16和EGFR共定位分子机制的可能性，为后续免疫调节与组织再生研究提供重要参考。最后，这项前沿研究再次印证了冷等离子体在生物医学中的广阔潜力，推动了等离子医学的进一步发展。