TH17 内源性 IL-1β–STAT5 轴驱动自身免疫神经炎中的类固醇抵抗

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自身免疫性神经炎 TH17细胞 类固醇抵抗 IL-1β STAT5 中枢神经系统

TH17 内源性 IL-1β–STAT5 轴驱动自身免疫神经炎中的类固醇抵抗

学术背景

类固醇抗性（steroid resistance）是管理各种炎症性疾病，包括自身免疫性神经炎症（autoimmune neuroinflammation）中的一个主要挑战。T辅助17（T helper 17，TH17）细胞普遍被认为与类固醇抗性有关。然而，其具体的机制尚不明确。实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）是一种被广泛使用的动物模型，用于研究自身免疫性中枢神经系统炎症的免疫病理机制。这些研究表明，导致EAE发病的炎症过程分为两个阶段：首先T细胞被初始激活并渗透入中枢神经系统（CNS），然后在CNS中再激活T细胞，从而引发炎症和临床症状的出现。

论文来源

本文由William A. Miller-Little、Xing Chen、Vanessa Salazar、Caini Liu、Katarzyna Bulek、Julie Y. Zhou、Xiao Li、Olaf Stüve、Thaddeus Stappenbeck、George Dubyak、Junjie Zhao和Xiaoxia Li等人撰写，来自Case Western Reserve University School of Medicine、Cleveland Clinic Lerner Research Institute、VA North Texas Health Care System和University of Texas Southwestern Medical Center等机构，发表于2024年5月3日的《Science Immunology》期刊。

研究流程

该研究采用了一系列实验步骤来揭示IL-1β-STAT5信号通路在TH17细胞内的作用，并验证了这些通路是如何驱动类固醇抗性的。 IL-1R阻断增强GC治疗敏感性

实验设计和方法

  1. EAE模型的建立和治疗：
    • 使用C57BL/6小鼠，通过注射髓鞘少突胶质细胞糖蛋白肽（MOG35-55）和完全弗氏佐剂（CFA）诱导EAE。
    • 当小鼠病理评分达到1时，分别给予地塞米松（dexamethasone，Dex）、抗-IL-1R或两者联合治疗三天，以观察各组的治疗效果。
  2. 细胞与组织分析：
    • 流式细胞术（flow cytometry）用于分析CNS中浸润的CD4+ T细胞，并对这些T细胞中的IL-17A和IFNγ进行荧光标记以进行进一步分类。
    • 组织切片和染色（如H&E染色和Luxol Fast Blue染色）用于观察脊髓中的脱髓鞘和炎症浸润情况。
  3. TH17细胞的体外极化与分析：
    • 使用最小细胞因子组合（TGF-β1和IL-6）极化TH17细胞，并加上IL-1β和IL-23进一步刺激，观察这些细胞在地塞米松作用下的抗性。
    • RNA测序（RNA-sequencing）实验用于分析极化的TH17细胞在不同条件下的全基因表达谱。

主要结果

  1. IL-1R阻断增强GC治疗敏感性：
    • 研究发现仅使用地塞米松或抗-IL-1R的单一治疗效果较小，而联合治疗显著降低了病理评分和脊髓中的脱髓鞘程度。
    • 流式细胞术分析显示联合治疗显著减少了CNS中浸润的CD4+ T细胞和分泌IL-17A的TH17细胞。
  2. IL-1β诱导TH17细胞中的类固醇抗性：
    • 实验证明，IL-1β显著降低地塞米松对TH17细胞中炎性细胞因子如IL-17A和CSF2的抑制效果；相反，IL-23并未表现出这种作用。
  3. STAT5在IL-1β诱导的类固醇抗性中的作用：
    • 基因敲除实验显示，TH17细胞中STAT5缺失后，IL-1β无法再诱导类固醇抗性转录程序，这些细胞对地塞米松治疗重新变得敏感。
  4. 联合治疗在复发性-缓解性EAE模型中的效果：
    • 在复发性-缓解性模型中，联合抗-IL-1R与地塞米松治疗显著降低了疾病的严重程度，并且很多小鼠在实验结束时完全无症状。

结论

这项研究揭示了IL-1β-STAT5轴在TH17细胞内如何介导类固醇抗性，并提出了一种潜在的治疗策略，通过阻断IL-1R信号通路可以逆转TH17介导的CNS自身免疫性炎症中的类固醇抗性。研究还指出，IL-1R阻断联合地塞米松治疗可能在临床上对多发性硬化症等具有重要的治疗潜力。

研究亮点

  1. 揭示了IL-1β-STAT5信号轴在TH17细胞内的关键作用，为理解类固醇抗性提供了新的分子机制。
  2. 提出了阻断IL-1R信号通路能够解决类固醇抗性的治疗策略，为治疗复发性神经炎症提供了新的思路。
  3. 通过人类多发性硬化症患者脑部病变中识别到CD69+ TH17细胞，突显了这些发现对人类疾病的临床相关性。

研究意义和价值

该研究不仅在科学上进一步阐明了TH17细胞介导的类固醇抗性机制，还在应用上提出了一种结合地塞米松和IL-1R阻断的新型治疗方法，对解决类固醇抗性问题具有重要的临床指导意义和价值。这些发现为治疗复发性多发性硬化症等提供了新的方法和理论基础。