心肌梗死后骨髓造血干细胞活动的调节：一项临床前研究

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心肌梗死 骨髓造血干细胞 炎症 维生素A代谢物 心脏功能

学术背景

心肌梗死（Myocardial Infarction, MI）是全球范围内的主要健康问题之一。尽管在心肌梗死后，骨髓（Bone Marrow, BM）中的髓系细胞对组织修复至关重要，但过度的髓系生成（myelopoiesis）会加剧瘢痕形成并损害心脏功能。骨髓中的造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs）具有独特的再生能力，能够补充造血系统。然而，HSCs在心肌梗死后应急造血（Emergency Hematopoiesis, EH）中的作用尚未完全明确。此前的研究表明，小鼠模型中的HSCs在心肌梗死后会增殖并功能下降，但HSCs是否直接参与生成浸润心脏的免疫细胞仍不清楚。此外，针对心肌梗死后系统性炎症的治疗策略在临床研究中结果不一，因此亟需开发新的特异性治疗方法。

论文来源

该研究由来自多个国际研究机构的团队合作完成，包括德国的弗莱堡大学（University of Freiburg）、瑞士的苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）等。研究团队由Jasmin Rettkowski、Mari Carmen Romero-Mulero等多名学者共同领导，论文于2025年4月发表在《Nature Cell Biology》期刊上，题为《Modulation of Bone Marrow Haematopoietic Stem Cell Activity as a Therapeutic Strategy after Myocardial Infarction: A Preclinical Study》。

研究流程与结果

1. 患者样本收集与初步分析

研究团队从150多名接受心脏手术的患者中收集了胸骨骨髓样本，并从中筛选出49名心脏功能保留的患者，分为对照组和心肌梗死组。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，研究团队发现心肌梗死导致骨髓HSCs的转录组和功能发生显著变化。具体表现为HSCs数量减少，而多能祖细胞（Multipotent Progenitors, MPPs）和淋巴祖细胞（Multilymphoid Primed Progenitors, MLPs）数量增加。基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis, GSEA）显示，心肌梗死后HSCs的干性相关基因下调，而细胞周期激活相关基因上调。

2. 体外功能实验

为了评估心肌梗死后HSCs的功能，研究团队进行了体外集落形成单位（Colony-Forming Unit, CFU）实验。结果显示，心肌梗死后的HSCs在首次培养中集落形成能力增强，但在第二次培养中显著下降，表明其自我更新能力受损。进一步的体内移植实验也证实，心肌梗死后的HSCs在长期重建能力上表现出显著下降。

3. 单核细胞分析

研究团队还对骨髓单核细胞进行了单细胞RNA测序分析，发现心肌梗死后单核细胞的生成轨迹从共同髓系祖细胞（Common Myeloid Progenitors, CMPs）向经典单核细胞、中间单核细胞和非经典单核细胞转变。急性期CMPs水平显著上升，而慢性期则表现为循环单核细胞的增加。GSEA分析显示，急性期单核细胞表现出显著的促炎性特征，并在慢性期持续存在。

4. 小鼠模型中的HSCs谱系追踪

为了验证HSCs是否直接参与心肌梗死后心脏浸润的免疫细胞生成，研究团队使用了Fgd5CreERT2小鼠模型进行谱系追踪。结果显示，心肌梗死后HSCs分化为髓系祖细胞（Myeloid Progenitors, MyPs）和髓系细胞的数量显著增加。通过免疫荧光染色和流式细胞术，研究团队在心肌梗死区域检测到大量HSCs来源的髓系细胞，包括中性粒细胞、巨噬细胞和炎症性单核细胞。

5. 维生素A代谢物的调控作用

研究团队进一步探讨了维生素A代谢物对HSCs的调控作用。体外实验表明，全反式维甲酸（All-Trans Retinoic Acid, AT-RA）和其下游代谢物4-氧代维甲酸（4-Oxo-Retinoic Acid, 4-Oxo-RA）能够增强HSCs的干性特征并减少其分化。然而，体内实验发现，AT-RA虽然能够抑制HSCs的激活，但会诱导心脏髓系细胞的促炎性反应，从而限制了其对心肌梗死后的心脏修复效果。相比之下，4-Oxo-RA能够通过特异性结合RARβ受体，维持HSCs的静息状态，并显著改善心肌梗死后的心脏功能。

6. 4-Oxo-RA的长期效果

在小鼠模型中，4-Oxo-RA治疗显著减少了HSCs来源的髓系细胞在心脏中的浸润，并改善了心肌梗死后的心脏功能。通过单细胞RNA测序，研究团队发现4-Oxo-RA治疗后的心脏髓系细胞表现出更低的炎症性特征，并增加了修复性巨噬细胞的比例。此外，4-Oxo-RA治疗还减少了心肌梗死后的胶原沉积，并显著提高了左心室射血分数（Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF）。

结论与意义

该研究首次揭示了心肌梗死后骨髓HSCs的激活和功能下降机制，并证明了HSCs直接参与生成心脏浸润的炎症性髓系细胞。通过使用4-Oxo-RA特异性调控HSCs的静息状态，研究团队成功抑制了过度的髓系生成，并改善了心肌梗死后的心脏功能。这一发现为心肌梗死的治疗提供了新的思路，即通过靶向调控HSCs活性来抑制炎症反应，从而改善心脏修复。

研究亮点

  1. HSCs在心肌梗死后的作用：首次证明了HSCs在心肌梗死后应急造血中的直接贡献，并揭示了其功能下降的机制。
  2. 维生素A代谢物的治疗潜力：4-Oxo-RA通过特异性结合RARβ受体，维持HSCs的静息状态，显著改善了心肌梗死后的心脏功能。
  3. 谱系追踪技术的应用：通过Fgd5CreERT2小鼠模型，研究团队成功追踪了HSCs来源的髓系细胞在心脏中的浸润过程。
  4. 单细胞RNA测序的深入分析：通过单细胞RNA测序，研究团队揭示了心肌梗死后HSCs和单核细胞的转录组变化，为理解其功能提供了分子基础。

其他有价值的信息

该研究还探讨了AT-RA在心肌梗死治疗中的局限性，指出其非特异性结合可能导致心脏髓系细胞的促炎性反应，从而限制了其治疗效果。这一发现提示，未来在临床应用中应谨慎使用AT-RA，并优先考虑更具特异性的4-Oxo-RA。

该研究不仅为心肌梗死的治疗提供了新的策略，还为理解HSCs在应急造血中的作用机制提供了重要的科学依据。